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我々の生体組織の伸縮性は、弾性線維という細胞外マトリックスが担っている。弾性線維の分解・劣化が肺気腫、動脈中膜硬化などの老化関連疾患や皮膚のたるみなどの直接原因であるため、弾性線維の形成・維持の機構解明は高齢化社会における極めて重要な課題である。しかし弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、その再生は困難とされている。これまで報告者は弾性線維形成に必要なプロセスを研究し、それぞれのプロセスに必須のタンパク質を同定してきた。本研究では、それらの生体内での機能と動態を明らかにするとともに、弾性線維の維持機構、弾性線維再生がおこる条件等を解明する。
１）マトリセルラータンパク質Fibulin-4によるマトリックス架橋酵素リシルオキシダーゼ(LOX)の活性化機構の解明
エラスチンの架橋を行うのはリシルオキシダーゼ（LOX）という酵素であるが、LOXはコラーゲンの架橋を行う酵素でもあり、全身の細胞外マトリックスの強度を生み出す鍵となる因子である。前年度までにFibulin-4がLOX活性化に必須であることをつきとめ、その分子機構を明らかにした。その結果として以下の新たな課題が生まれた。a) 平滑筋特異的Fibulin-4ノックアウトマウスは上行大動脈瘤を来すが、これが局所におけるLOX活性化不全によるものか。b) Fibulin-4を細胞外から添加してもLOXの活性化はおこるが、細胞はどのようにしてFibulin-4を取り込んでいるのか。これらの疑問を解明するため、a) 平滑筋特異的LOXノックアウトマウスを作製し、その表現型を平滑筋特異的Fibulin-4ノックアウトマウスを比較する、b) Fibulin-4の細胞膜受容体を同定する、というプロジェクトに取り組んでいる。
２）循環する弾性線維形成タンパク質の弾性線維形成・維持における役割の解明
引き続きヒト血清サンプルを収集している。
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