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2020 年度 実績報告書

希少癌における肉腫のマルチオミクス解析による発癌機序と治療抵抗性獲得機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03444
研究機関九州大学

研究代表者

小田 義直  九州大学, 医学研究院, 教授 (70291515)

研究分担者 山田 裕一  九州大学, 医学研究院, 講師 (00597643)
孝橋 賢一  九州大学, 医学研究院, 准教授 (10529879)
山元 英崇  九州大学, 大学病院, 准教授 (30404073)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード骨軟部腫瘍 / 次世代シーケンサー / エピジェネティクス / ヒストン
研究実績の概要

2年目(2020年度)は前年度に引き続き、骨軟部腫瘍におけるエピジェネティクスの異常を同定する基礎となる塩基配列の情報を得るため、対象となる骨軟部腫瘍に対して次世代シークエンサー(NGS)を利用した遺伝子解析を継続している。本年度は粘液性分と未分化多形肉腫様成分のいずれの成分も有する粘液線維肉腫10例を抽出し、未分化多形肉腫10例、特に粘液線維肉腫は古典的な粘液線維肉腫成分と未分化多形肉腫に相当する組織像を呈する領域に分けて網羅的遺伝子解析を施行中の状態である。
また、ヒストンH3.3異常を検出するため、H3K27me3免疫染色を多数種の骨軟部腫瘍に対して施行した。悪性抹消神経鞘腫は昨年度H3K27me3発現欠失を86例中37例(43%)に確認されたが、同腫瘍の骨格筋分化およびに末梢神経分化の程度と併せて評価することにより、発現欠失が見られる腫瘍には骨格筋分化が観察される傾向があることが統計学的に示された。同内容は論文投稿中の状態である。また、血管内膜肉腫20例においてもH3K27me3発現を免疫組織化学的に確認し、20例中2例で発現欠失が認められた。血管内膜肉腫における発現欠失はこれまでに報告されておらず、その意義も不明であるため、今後同腫瘍に関しても検討を行う方針である。
骨原発未分化多形肉腫より悪性GCTB9例(primary 3,secondary 6)を抽出し、NGS解析した。うち2例のsecondary MGCTBはH3.3G34Wが陰性転化しており、FISHでH3FA3片アレルの欠失を認めた。4例でNGSをし、3例でTP53変異、1例でEZH2変異を認めた。p53変異並びに、H3K27me3欠失で表されるエピジェネティックな異常がGCTBの悪性転化や形態形成に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

2年目(2020年度)は当初、初年度から継続しているNGSを用いた塩基配列の以上の同定を終了し、バイサルファイトシーケンス法を利用したエピゲノムの解析を進める予定であったが、コロナウイルス感染拡大のため教室内での実験及び外注実験が大幅に遅れたことを受け、今年度は未施行の状態である。代替的な研究として、H3K27me3発現欠失の有無に関する検討を多数種類の骨軟部腫瘍において行い、悪性抹消神経鞘腫および血管内膜肉腫に関してはその結果をまとめて論文投稿を進めている状態である。粘液線維肉腫のNGS結果は未解析の状態であるため、今後は解析を進めるとともに未分化多形肉腫との遺伝学的な違いを明らかにすることを目標に病理組織との比較をまとめ、論文作成する方針である。
未分化多形肉腫50例、粘液線維肉腫100例、悪性末梢神経鞘腫100例、骨巨細胞腫50例のホルマリン固定パラフィン包埋標本あるいは利用可能な場合は凍結標本を対象としてNGS解析を進行しているが、今年度から粘液型脂肪肉腫150例を対象として、同様にNGS解析を開始しており、TERTやp53遺伝子など既知の遺伝子異常の有無を確認するとともに、既知の遺伝子異常で説明されない組織学的変化を統計学的に明らかにする方針である。

今後の研究の推進方策

当初、未分化多形肉腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫、骨巨細胞腫の4腫瘍を対象として検索を行ってきたが、H3K27me3をはじめとしたヒストン遺伝子の異常が多数の腫瘍において関与されている可能性があることを受け、遺伝子転座を有しない肉腫だけではなく、遺伝子転座をを有している腫瘍に関しても、新たに対象症例に加えて解析を行っていく方針である。該当する腫瘍に関して、NGSにより遺伝子変異の有無を確認し分類を進めるとともに、遺伝子変異により分類に至らない集団を同定していく。遺伝子転座により既に遺伝学的なグループが確立されている群についても、同一腫瘍内の組織学的変化が塩基配列の異常では説明されないものが多数存在するため、これらも対象に加えて検討を行っていく。具体的には、粘液型脂肪肉腫150例を使用し、粘液性成分と円形細胞成分など組織学的に異なる2つの領域をNGSにより遺伝学的に比較する方法とる予定である
当教室の整理された骨軟部腫瘍データベースを用い、遺伝子ないしエピジェネティクスのデータを取得次第利用可能な状態であるため、本研究の対象として該当する腫瘍を速やかに抽出し、臨床的あるいは病理組織学的な知見から解析を行うことが可能である。治療に直結するような意義を有する遺伝子異常ないしエピジェネティクス異常を発見することが目標の一つであるため、より多くの腫瘍を対象とすることが重要と考える。また、これまで同様、エピゲノム的異常を解析する方法として、既知のメチル化異常であるH3K27me3の有無を検索するとともに、バイサルファイトシーケンス法により網羅的にメチル化を解析する方針であるが、ヒストンバリアントの発現量についてプロテオーム解析で検討するなど、他の解析法についても実行可能なものは追加して行く方針である。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 12件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] PD-L1 and IDO-1 expression in undifferentiated pleomorphic sarcoma: The associations with tumor infiltrating lymphocytes, dMMR and HLA class I.2021

    • 著者名/発表者名
      Ishihara S, Yamada Y, Iwasaki T, Yoshimoto M, Toda Y, Kohashi K, Yamamoto H, Matsumoto Y, Nakashima Y, Oda Y.
    • 雑誌名

      Oncol Rep.

      巻: 45 ページ: 379-389

    • DOI

      10.3892/or.2020.7837.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive molecular and clinicopathological profiling of desmoid tumours.2021

    • 著者名/発表者名
      Kohsaka S, Hirata M, Ikegami M, Ueno T, Kojima S, Sakai T, Ito K, Naka N, Ogura K, Kawai A, Iwata S, Okuma T, Yonemoto T, Kobayashi H, Suehara Y, Hiraga H, Kawamoto T, Motoi T, Oda Y, Matsubara D, Matsuda K, Nishida Y, Mano H.
    • 雑誌名

      Eur J Cancer.

      巻: 145 ページ: 109-120

    • DOI

      10.1016/j.ejca.2020.12.001.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic significance of the MDM2/HMGA2 ratio and histological tumor grade in dedifferentiated liposarcoma.2021

    • 著者名/発表者名
      Yamashita K, Kohashi K, Yamada Y, Akatsuka S, Ikuta K, Nishida Y, Toyokuni S, Oda Y.
    • 雑誌名

      Genes Chromosomes Cancer.

      巻: 60 ページ: 26-37

    • DOI

      10.1002/gcc.22899.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Frequent MN1 gene mutations in malignant peripheral nerve sheath tumor.2020

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita I, Yamada Y, Kohashi K, Yamamoto H, Iwasaki T, Ishihara S, Toda YU, Ito Y, Susuki Y, Kawaguchi K, Ichiki T, Sato Y, Furue M, Nakashima Y, Oda Y.
    • 雑誌名

      Anticancer Res.

      巻: 40 ページ: 6221-6228

    • DOI

      10.21873/anticanres.14642.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PD-L1 and IDO1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in osteosarcoma patients: comparative study of primary and metastatic lesions2020

    • 著者名/発表者名
      Toda Y, Kohashi K, Yamada Y, Yoshimoto M, Ishihara S, Ito Y, Iwasaki T, Yamamoto H, Matsumoto Y, Nakashima Y, Mawatari M, Oda Y.
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol.

      巻: 146 ページ: 2607-2620

    • DOI

      10.1007/s00432-020-03242-6.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diagnostic utility of pan-Trk immunohistochemistry for inflammatory myofibroblastic tumors.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto H, Nozaki Y, Kohashi K, Kinoshita I, Oda Y.
    • 雑誌名

      Histopathology.

      巻: 76 ページ: 774-778

    • DOI

      10.1111/his.14010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Retroperitoneal Myxofibrosarcoma: A Controversial Entity2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshimoto Masato、Yamada Yuichi、Ishihara Shin、Kohashi Kenichi、Toda Yu、Ito Yoshihiro、Susuki Yosuke、Kinoshita Izumi、Yamamoto Hidetaka、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
    • 雑誌名

      Pathology - Research and Practice

      巻: 216 ページ: 152969~152969

    • DOI

      10.1016/j.prp.2020.152969

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Re-evaluation of preoperative endometrial smears for the cytodiagnosis of uterine leiomyosarcoma.2020

    • 著者名/発表者名
      Sonoda K, Nogami M, Kodama K, Oda Y, Kato K.
    • 雑誌名

      Eur J Gynaecol Oncol.

      巻: 41 ページ: 167-170

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of TLR4 signaling inhibits progression of osteosarcoma by stimulating CD8-positive cytotoxic lymphocytes.2020

    • 著者名/発表者名
      Yahiro K, Matsumoto Y, Yamada H, Endo M, Setsu N, Fujiwara T, Nakagawa M, Kimura M, Shimada E, Okada S, Oda Y, Nakashima Y.
    • 雑誌名

      Cancer Immunol Immunother.

      巻: 69 ページ: 745-758

    • DOI

      10.1007/s00262-020-02508-9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] High-grade transformation of low-grade endometrial stromal sarcomas lacking YWHAE and BCOR genetic abnormalities.2020

    • 著者名/発表者名
      Zou Y, Turashvili G, Soslow RA, Park KJ, Croce S, McCluggage WG, Stewart CJR, Oda Y, Oliva E, Young RH, Da Cruz Paula A, Dessources K, Ashley CW, Hensley ML, Yip S, Weigelt B, Benayed R, Antonescu CR, Lee CH, Chiang S.
    • 雑誌名

      Mod Pathol.

      巻: 33 ページ: 1861-1870

    • DOI

      10.1038/s41379-020-0535-y.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Benign mesenteric lipomatous tumor in a child: a case report and literature review.2020

    • 著者名/発表者名
      Hashizume N, Aiko T, Fukahori S, Ishii S, Saikusa N, Koga Y, Higashidate N, Sakamoto S, Tsuruhisa S, Nakahara H, Muta H, Miyoshi H, Naito Y, Yamamoto H, Oda Y, Tanaka Y, Yagi M.
    • 雑誌名

      Surg Case Rep.

      巻: 6 ページ: 243

    • DOI

      10.1186/s40792-020-01020-7.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Malignant transformation of phosphaturic mesenchymal tumor: a case report and literature review2020

    • 著者名/発表者名
      Oyama Noriko、Kojima-Ishii Kanako、Toda Naoko、Matsuo Terumichi、Tocan Vlad、Ohkubo Kazuhiro、Oba Utako、Koga Yuhki、Setsu Nokitaka、Yamada Yuichi、Kohashi Kenichi、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao、Ihara Kenji、Ohga Shouichi
    • 雑誌名

      Clinical Pediatric Endocrinology

      巻: 29 ページ: 69~75

    • DOI

      10.1297/cpe.29.69

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dedifferentiated low-grade central osteosarcoma with extensive cystic change initially treated as a simple bone cyst2020

    • 著者名/発表者名
      Toya Masakazu、Yamada Yuichi、Yokoyama Ryohei、Taguchi Kenichi、Nabeshima Kazuki、Isayama Teruto、Oda Yoshinao
    • 雑誌名

      Pathology - Research and Practice

      巻: 216 ページ: 152832~152832

    • DOI

      10.1016/j.prp.2020.152832

  • [学会発表] 教育研修講演:骨・軟部腫瘍病理診断のポイント2020

    • 著者名/発表者名
      小田義直
    • 学会等名
      第53回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会オンライン
    • 招待講演
  • [学会発表] 要望講演:骨軟部腫瘍の最新WHO分類について2020

    • 著者名/発表者名
      小田義直
    • 学会等名
      第59回日本臨床細胞学会秋期大会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム:骨軟部腫瘍の遺伝子異常と細胞診2020

    • 著者名/発表者名
      孝橋賢一、山元英崇、山田裕一、木下伊寿美、大久保文彦、小田義直
    • 学会等名
      第59回日本臨床細胞学会秋期大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 講演:骨腫瘍病理診断の基本 希少がん診断のための病理医育成事業2020

    • 著者名/発表者名
      小田義直
    • 学会等名
      第2回希少がん病理診断講習会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム:希少がんの病理診断支援-骨軟部腫瘍をモデルに2020

    • 著者名/発表者名
      小田義直
    • 学会等名
      第62回日本小児血液・がん学会学術集会オンライン
    • 招待講演
  • [学会発表] 軟部平滑筋肉腫におけるPD-L1、IDO1発現とJak-Stat経路の活性化に関する検討2020

    • 著者名/発表者名
      岩崎健、山田裕一、石原新、戸田雄、孝橋賢一、小田義直
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会オンライン総会
  • [学会発表] SS18-SSX1の融合遺伝子変異とSMARCB1/INI1の減弱から診断し得た 胃原発の滑膜肉腫の1例2020

    • 著者名/発表者名
      久保山雄介、孝橋賢一、山田裕一、朝永匠、平木由佳、大屋正文、大石善丈、小田義直
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会オンライン総会
  • [学会発表] 悪性ラブドイド腫瘍におけるFOXM1の発現と臨床応用について2020

    • 著者名/発表者名
      渋井勇一、孝橋賢一、木下伊寿美、山田裕一、山元英崇、小田義直
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会オンライン総会
  • [学会発表] EWSR1-fusion-negative SMARCB1-deficient primary pulmonary myxoid sarcomaの1例2020

    • 著者名/発表者名
      大城由美、水野洋輔、藤下卓才、橋迫美貴子、山田裕一、小田義直
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会オンライン総会
  • [学会発表] 未分化多型肉腫におけるPD-L1 とIDO-1 の発現の検討2020

    • 著者名/発表者名
      石原新、山田裕一、戸田雄、孝橋賢一、山元英崇、小田義直
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 骨肉腫患者におけるPD-L1 およびIDO1 の発現、腫瘍浸潤リンパ球の検討2020

    • 著者名/発表者名
      戸田雄、孝橋賢一、山田裕一、石原新、伊東良広、山元英崇、小田義直
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 教育研修講演:骨・軟部腫瘍病理診断のポイント2020

    • 著者名/発表者名
      小田義直
    • 学会等名
      第53回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会(オンライン)
    • 招待講演
  • [学会発表] Prognostic significance of forkhead box M1(FOXM1) expression and antitumor effect of FOXM1 inhibition in malignant rhabdoid tumor2020

    • 著者名/発表者名
      Shibui Y, Kohashi K, Souzaki R, Oda Y, Taguchi T.
    • 学会等名
      52th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP2020)
    • 国際学会
  • [図書] 外科病理学 第5版2020

    • 著者名/発表者名
      深山正久、森永正二郎、編主幹 /小田義直、坂元亨宇、松野吉宏、森谷卓也、編
    • 総ページ数
      1892
    • 出版者
      文光堂
    • ISBN
      4830604816
  • [図書] WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Soft Tissue and Bone Tumours2020

    • 著者名/発表者名
      Antonescu CR, Blay J-Y, Bovee JVMG, Bridge JA, Cunha IW, Dei Tos AP, Flanagan AM, Fletcher CDM, Folpe AL, Hornick JL, Mertens F, Miettinen M, Nielsen GP, Oda Y, Yoshida A. Expert members, Editorial Board (Eds.)
    • 総ページ数
      607
    • 出版者
      WORLD HEALTH ORGANIZATION
    • ISBN
      978-92-832-4502-5
  • [図書] カラーアトラス 病理組織の見方と鑑別診断 第7版2020

    • 著者名/発表者名
      赤木 忠厚 (監修), 松原 修 (監修), 真鍋 俊明 (監修), 吉野 正 (編集), 小田 義直 (編集), 坂元 亨宇 (編集), 森井 英一 (編集)
    • 総ページ数
      768
    • 出版者
      医歯薬出版
    • ISBN
      4263731972

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公開日: 2021-12-27  

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