希少癌における肉腫のマルチオミクス解析による発癌機序と治療抵抗性獲得機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03444
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小田 義直 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291515)
• 研究分担者: 山田 裕一 九州大学, 医学研究院, 講師 (00597643) [辞退] ; 孝橋 賢一 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10529879) ; 山元 英崇 九州大学, 大学病院, 准教授 (30404073)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ヒストン修飾 / 悪性骨巨細胞腫 / 骨原発未分化多形肉腫 / 悪性抹消神経鞘腫 / SMARCB1欠失軟部腫瘍 / ヒストンH3 / エピゲノム

研究実績の概要

2021年度は特に、悪性骨巨細胞腫(MGCTB)、骨原発未分化多形肉腫(UPS)、悪性抹消神経鞘腫(MPNST)、及びSMARCB1欠失軟部腫瘍に対し解析を行った。
MGCTBの解析では、GCTの悪性転化時のエピゲノム変化に着目した解析を行った。その結果、GCTではH3.3 G34Wの特異的変異が知られているが、悪性転化時にH3.3G34Wを含むH3F3A領域自体が消失する現象を新たに発見した。また、p53タンパク発現異常とH3K27me3修飾消失は相互排他的であり、形態解析ではp53異常例の80%がepithelioidあるいはpleomorphicな形態、H3K27me3修飾消失の75%が紡錘形細胞形態という特徴的な形態像を明らかとした。GCTBの悪性転化やその形態形成においてはp53変異あるいはH3K27me3欠失異常の関与が示唆された。
UPSでは、以前PD-L1高発現が予後不良因子と報告したが、これを発展させPD-L1の細胞膜発現に関与する膜タンパクCMTM6について解析を行った。その結果、CMTM6遺伝子コピー数増加がCMTM6のmRNA高発現、さらにPD-L1の高発現と関連していることを明らかとした。
MPNSTにおいてはヒストンH3の修飾に着目した。H3K27me3、H3K27me2の修飾低下異常が見られる症例では骨格筋分化が観察されることを見出し、時にMPNSTとの鑑別が問題となる非胞巣型横紋筋肉腫との鑑別に有用であると報告した。
他のエピジェネティクス異常について、SWI/SNFクロマチンリモデリング因子であるSMARCB1に着目した。160例のSMARCB1欠失軟部腫瘍の再レビューを行い、14例を既存の組織学的分類に当てはまらない新たな疾患概念である"Myxoepithelioid tumor with chordoid features"として報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の内容を踏まえ、研究の進捗はおおむね順調と考える。

今後の研究の推進方策

本年度は、Soft tissue Leiomyosarcoma、Chondrosarcoma、Giant cell tumor bone(GCTB)の解析を中心とし、研究計画に従って進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Histological and immunohistochemical features and genetic alterations in the malignant progression of giant cell tumor of bone: a possible association with TP53 mutation and loss of H3K27 trimethylation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Shin、Yamamoto Hidetaka、Iwasaki Takeshi、Toda Yu、Yamamoto Takeo、Yoshimoto Masato、Ito Yoshihiro、Susuki Yousuke、Kawaguchi Kengo、Kinoshita Izumi、Yamada Yuichi、Kohashi Kenichi、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Kakuda Yuko、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 35 ページ: 640～648
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00972-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myxoid type and non-myxoid type of intimal sarcoma in large vessels and heart: review of histological and genetic profiles of 20 cases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kinoshita I, Miyazaki Y, Tateishi Y, Kuboyama Y, Iwasaki T, Kohashi K, Yamamoto H, Kawaguchi K, Hashisako M, Yamada Y, Kiyozawa D, Mori T, Yamamoto T, Tsuchihashi K, Kawai M, Suzuki K, Nishimura H, Bando K, Masumoto J, Fukushima M, Motoshita J, Mori H, Shiose A, Oda Y.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 480 ページ: 919～925
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03293-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological background of dedifferentiated solitary fibrous tumour (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kohashi K, Kinoshita I, Yamamoto H, Iwasaki , Koga Y, Hashisako M, Kiyozawa D, Kitahara D, Narutomi F, Kuboyama Y, Nakamura T, Toyokawa G, Tsuchihashi K, Fushimi F, Taguchi K, Nishiyama K, Tamiya S, Oshiro Y, Furue M, Nakashima Y, Suzuki S, Iwaki T, Oda Y.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: 75 ページ: 397～403
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-207311
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between the expression of PD-L1 and CMTM6 in undifferentiated pleomorphic sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Shin、Oda Yoshinao、et al.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 147 ページ: 2003～2011
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03616-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myxoepithelioid tumour with chordoid features: a clinicopathological, immunohistochemical and genetic study of 14 cases of SMARCB1/INI1‐deficient soft‐tissue neoplasm (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Izumi、Kohashi Kenichi、Yamamoto Hidetaka、Yamada Yuichi、Inoue Takeshi、Higaki Koichi、Teramoto Norihiro、Oshiro Yumi、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 79 ページ: 629～641
  • DOI: 10.1111/his.14393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and prognostic significance of H3K27 methylation status in malignant peripheral nerve sheath tumor: correlation with skeletal muscle differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Yoshihiro、Kohashi Kenichi、Endo Makoto、Yoshimoto Masato、Ishihara Shin、Toda Yu、Susuki Yosuke、Kawaguchi Kengo、Furukawa Hiroshi、Tateishi Yuki、Yamada Yuichi、Kinoshita Izumi、Mori Taro、Yamamoto Hidetaka、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 479 ページ: 1233～1244
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03189-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and histopathological review of dedifferentiated liposarcoma: a comprehensive study of 123 primary tumours (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Taro、Yamada Yuichi、Kinoshita Izumi、Kohashi Kenichi、Yamamoto Hidetaka、Ito Yoshihiro、Susuki Yosuke、Kawaguchi Kengo、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 80 ページ: 538～557
  • DOI: 10.1111/his.14588
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 and IDO1 expression in undifferentiated pleomorphic sarcoma: The associations with tumor infiltrating lymphocytes, dMMR and HLA class I (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Shin、Yamada Yuichi、Iwasaki Takeshi、Yoshimoto Masato、Toda Yu、Kohashi Kenichi、Yamamoto Hidetaka、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 45 ページ: 379～389
  • DOI: 10.3892/or.2020.7837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of PD-L1 and IDO1 expression with JAK?STAT pathway activation in soft-tissue leiomyosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Takeshi、Kohashi Kenichi、Toda Yu、Ishihara Shin、Yamada Yuichi、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 147 ページ: 1451～1463
  • DOI: 10.1007/s00432-020-03390-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brachyury expression in intracranial SMARCB1-deficient tumors: important points for distinguishing poorly differentiated chordoma from atypical teratoid/rhabdoid tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Kenichi、Yamamoto Hidetaka、Yamada Yuichi、Kinoshita Izumi、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 112 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2021.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] The forkhead box M1 (FOXM1) expression and antitumor effect of FOXM1 inhibition in malignant rhabdoid tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibui Yuichi、Kohashi Kenichi、Tamaki Akihiko、Kinoshita Izumi、Yamada Yuichi、Yamamoto Hidetaka、Taguchi Tomoaki、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 147 ページ: 1499～1518
  • DOI: 10.1007/s00432-020-03438-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor microenvironment in giant cell tumor of bone: evaluation of PD-L1 expression and SIRPα infiltration after denosumab treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Toda Y, Kohashi Kenichi, Yamamoto H, Ishihara S, Ito Y, Susuki Y, Kawaguchi K, Kiyozawa D, Takamatsu D, Kinoshita I, Yamada Y, Maehara J, Kimura A, Tamiya S, Taguchi K, Matsunobu T, Matsumoto Y, Nakashima Y, Mawatari M, Oda Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94022-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implication of desmoplastic stroma in synovial sarcoma: A histological review (2021)
  • 著者名/発表者名: Toda Yu、Yamada Yuichi、Kohashi Kenichi、Ishihara Shin、Ito Yoshihiro、Susuki Yosuke、Kawaguchi Kengo、Kinoshita Izumi、Kiyozawa Daisuke、Mori Taro、Kuboyama Yusuke、Tateishi Yuki、Yamamoto Hidetaka、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Mawatari Masaaki、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 228 ページ: 153668～153668
  • DOI: 10.1016/j.prp.2021.153668
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨・軟部腫瘍病理診断のポイント (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田義直
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 95 ページ: 848-856
• [雑誌論文] 治療方針を変える病理所見 診療ガイドラインと治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田雄、小田義直
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 39 ページ: 169-175
• [学会発表] Clinicopathological Prognostic Factors of Dedifferentiated Liposarcoma: A Study of 127 Primary Resected Cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Yamada Y, Kinoshita I, Kohashi K, Yamamoto H, Oda Y.
  • 学会等名: The 110th United States and Canadian Academy of Pathology (USCAP) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fibrocartilaginous dysplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I, Yamada Y, Kohashi K, Yamamoto H, Oda Y.
  • 学会等名: International Skeletal Society (ISS)Rad-Path-Surg Lecture Series
  • 国際学会
• [学会発表] Low-grade central osteosarcoma with dedifferentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashisako M, Kohashi K, Yamada Y, Yamamoto H, Oda Y.
  • 学会等名: Members Meeting of the 48th International Skeletal Society(ISS)Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 骨軟部腫瘍病理診断における分子病理学的アプローチの有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田義直
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] SWI/SNF 関連肉腫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 孝橋賢一、山元英崇、山田裕一、木下伊寿美、小田義直
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児骨軟部腫瘍のトピックス (2021)
  • 著者名/発表者名: 孝橋賢一、山元英崇、山田裕一、木下伊寿美、小田義直
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新 WHO 分類に対応できる骨軟部細胞診報告様式の提言－紡錘形細胞腫瘍を例に－ 骨軟部腫瘍の最新 WHO 分類における疾患概念の変化と細胞診 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仲正喜、山元英崇、野上美和子、山口知彦、大久保文彦、小田義直
  • 学会等名: 第62回日本臨床細胞学会総会春期大会
  • 招待講演
• [学会発表] 2020年骨・軟部腫瘍WHO分類における新疾患概念 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田義直
  • 学会等名: 第54回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NTRK融合遺伝子陽性腫瘍の病理診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 孝橋賢一、木下伊寿美、岩崎健、山元英崇、小田義直
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] MPNSTにおけるH3K27me3およびH3K27me2発現：臨床病理学的特徴と免疫染色との関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊東良広、孝橋賢一、山田裕一、薄陽祐、川口健悟、木下伊寿美、遠藤誠、山元英崇、中島康晴、小田義直
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫の予後因子：原発症例127例の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利太郎、山田裕一、木下伊寿美、孝橋賢一、山元英崇、小田義直
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 血管肉腫の形態学的および遺伝学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 一木稔生、山田裕一、古江増隆、小田義直
  • 学会等名: 第54回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 軟骨肉腫の臨床病理学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 薄陽祐、山田裕一、中島康晴、小田義直
  • 学会等名: 第54回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 診断に難渋した神経線維腫1型に発生した後腹膜悪性Triton腫瘍の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉城昭彦、川久保尚徳、日野祐子、武本淳吉、孝橋賢一、松浦俊治、小田義直
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 軟部腫瘍病理診断における新展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山元英崇
  • 学会等名: 国際病理アカデミー（IAP）日本支部 病理学教育セミナー
  • 招待講演
• [図書] わかりやすい病理学（改訂第7版） (2021)
  • 著者名/発表者名: 恒吉 正澄、小田 義直、相島 慎一
  • 総ページ数: 374
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22654-2
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス 骨腫瘍 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田義直、吉田朗彦
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 978-4-8306-2255-7
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス 悪性軟部腫瘍 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川匡、小田義直
  • 総ページ数: 336
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 978-4-8306-2256-4
• [図書] 解明病理学第4版 病気のメカニズムを解く (2021)
  • 著者名/発表者名: 青笹 克之、加藤 光保、金井 弥栄、菅野 祐幸
  • 総ページ数: 884
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 978-4263732038