腸管免疫末梢教育機構の破綻による炎症遷延化の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03450
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 免疫末梢教育 / 微小環境 / 慢性炎症 / マクロファージ / 顆粒球

研究実績の概要

マスト細胞やマクロファージなどの免疫細胞は、組織・臓器の微小環境に応じて、生体にとって有益に働くように制御されている。申請者の独自の研究から、間葉系細胞と呼ばれる細胞集団が免疫細胞に対して、末梢組織で組織特異性を誘導していることがわかっており、これを「免疫末梢教育機構」と呼んでいる。一方で、線維化をはじめとした慢性炎症では「免疫末梢教育機構」が破綻しており、不適切な免疫細胞の恒常的活性化が起きている。
本研究では、間葉系細胞の機能破綻が導く免疫末梢教育の攪乱による組織破壊並びに腸管線維化について① 腸管線維化に関わる腸管間葉系細胞の同定と② 病態形成を導く「免疫末梢教育機構」の破綻機序の解明を目的としたの２つの研究小課題を設置し、解析を進めている。
本年度では、昨年度に続きデキストラン硫酸ナトリウムによる正常・急性炎症・慢性炎症マウスモデルを比較し、慢性期に増生する間葉系細胞の同定を進めた。その結果、腸炎の慢性期に特異的に発現する遺伝子として、細胞外に分泌される接着分子を同定した。そこで、遺伝子改変マウスを作製し解析を進めたところ、当該マウスではコントロールマウスと比較し、腸炎発症時には同レベルの炎症が起こることが示された。一方で、慢性炎症に伴う大腸ポリープのサイズおよび量が有意に増加しており、がん化抑制に関わる分子及び細胞集団である可能性が得られた。今後、当該マウスを用いて、病態形成機構と「免疫末梢教育機構」との関連についての詳細を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、慢性炎症時に誘導されてくる遺伝子並びに細胞集団を同定しているとともに、遺伝子改変マウスを用いた解析から表現型を得られており、順調な進展と考えられる。

今後の研究の推進方策

上述の通り、本研究で標的とする慢性炎症及びがん化に関わる遺伝子を標的とした遺伝子改変マウスでの解析を進め、病態形成機構と「免疫末梢教育機構」の関連について明らかにする予定である。また、種々の細胞間相互作用を模倣したin vitro解析系を確立し、解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y., Kigoshi T., Murasaki S., Arai F., Shimada K., Natsumi Seki N., Kim Y.G., Hase K., Ohno H., Kawano K., Ashida H., Suzuki T., Morimoto M., Saito Y., Sasou A., Goda Y., Yuki Y., Inagaki Y., Iijima H., Suda W., Hattori M., Kiyono H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2. 2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orally desensitized intestinal mast cells acquire regulatory characteristics for food allergy control. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y., Kurashima Y., Kiuchi M., Kiyoshi Hirahara K., Murasaki S., Arai F., Nakamura M., Fujisawa K., Kunisawa J., Kubo M., Takemura N., Uematsu S., Akira S., Takahashi T., Nakayama T., Kiyono H.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S., Kurashima Y., Murasaki S., Morimoto M., Arai F., Saito Y., Katayama N., Kim D., Inagaki Y., Kudo T., Ernst P., Shimizu T., Kiyono H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pancreatic-Gut Axis for the Mucosal Protection (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: Joint Seminar of ‘Chiba University Tenure Track Seminar Program and International Research and Development Center for Mucosal Vaccines (IMSUT) Vaccine Center Seimnar’
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の制御を担う新たな「膵臓」の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介, 清野 宏
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会
  • 招待講演