オートファジーの異常がもたらすゲノム情報の破綻と発がん

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03454
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 川端 剛 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (60734580)
• 研究分担者: 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) ; 海野 怜 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (40755683)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: オートファジー / ファンコニ経路 / 発がん / エピジェネティクス / ゲノム安定性の維持

研究実績の概要

前年度までの解析をもとに、オートファジーの異常から発がんに繋がる分子機構の解明を目指し解析を進めた。プロテオーム解析により、オートファジー欠損細胞では、DNA修復経路の一つであるファンコニ貧血(Fanconi anemia: FA)経路の機能が低下する事が判明した。これはFAタンパク質の一つFANCFの発現低下が主要因であり、それに伴うFA複合体のクロマチンへの結合低下が見られた。マイクロアレイによる遺伝子発現解析により、オートファジー欠損細胞はFA遺伝子の中でFANCFのみが顕著な低下を示すことが判明し、さらに続くDNAメチル化プロファイリングにより、FANCF遺伝子プロモーター領域のhyper methylationが見られた。すなわち、オートファジー欠損はFANCF遺伝子領域のメチル化を引き起こし、結果としてFANCFタンパク質低下、FA複合体の機能不全を引き起こすと考えられる。この仮説は、DNA methyltransferase阻害剤によりオートファジー欠損細胞におけるFANCD2ユビキチン化が回復する事と一致する。さらに、オートファジー欠損細胞ではヘテロクロマチン形成およびDNAメチル化制御に関与するHP1タンパク質の低下が見られ、オートファジー異常からエピジェネティック情報の混乱とゲノム情報の異常、さらにガン抑制遺伝子の機能低下と発がんが引き起こされる一連の分子病態モデルが提起された。なお、DNAメチル化の状態や特定のDNA修復経路の活性は細胞ごと、特にがん細胞では大きくばらつきが見られるため、コンセンサスとしてオートファジー不全が必ずFA経路の異常に繋がると考えてはならない。しかし、これより示された正常細胞からオートファジーの異常を介してがん細胞が生じる過程の一側面は、新しいがん予防およびがん治療への応用可能性を示しており、続く研究により大きな社会還元が期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Autophagy Protects Integrity of Tumor Suppressors From Replication Stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Kawabata, Rei Unno, Tadashi Yamamuro, Shun Kageyama, Kanako Akamatsu, Reiko Sekiya, Toshiharu Fujita, Maiko Sakamoto, Miho Kawakatsu, Maho Hamasaki, Shinji Goto, Shuhei Nakamura, Wataru Sakai, Norisato Mitsutake, Tao-Sheng Li, Yoshinobu Ichimura, Takahiro Yasui, Masaaki Komatsu, Tamotsu Yoshimori
  • 雑誌名: Sneak Peak 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2139/ssrn.3950748
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of RUBCN/rubicon in adipocytes mediates the upregulation of autophagy to promote the fasting response (2022)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Yamamuro, Shuhei Nakamura, Kyosuke Yanagawa, Ayaka Tokumura, Tsuyoshi Kawabata, Atsunori Fukuhara, Hirofumi Teranishi, Maho Hamasaki, Iichiro Shimomura, Tamotsu Yoshimori
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 14 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/15548627.2022.2047341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degradation of the Notch intracellular domain by elevated autophagy in osteoblasts promotes osteoblast differentiation and alleviates osteoporosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gota Yoshida, Tsuyoshi Kawabata, Hyota Takamutsu, Shotaro Saita, Shuhei Nakamura, Keizo Nishikawa, Mari Fujiwara, Yusuke Enokidani, Tadashi Yamamuro, Keisuke Tabata, Maho Hamasaki, Masaru Ishii, Atsushi Kumanogoh and Tamotsu Yoshimori
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 13 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/15548627.2021.201758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rubicon prevents autophagic degradation of GATA4 to promote Sertoli cell function (2021)
  • 著者名/発表者名: T Yamamuro, S Nakamura, Y Yamano, T Endo, K Yanagawa, A Tokumura, T Matsumura, K Kobayashi, H Mori, Y Enokidani, G Yoshida, H Imoto, T Kawabata, M Hamasaki, A Kuma S Kuribayashi, K Takezawa, Y Okada, M Ozawa, S Fukuhara, T Shinohara, M Ikawa, T Yoshimori
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009688.
  • 査読あり / オープンアクセス