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2019 年度 実績報告書

気道上皮炎症によって決定されるインフルエンザウイルスの宿主域と病原性

研究課題

研究課題/領域番号 19H03475
研究機関筑波大学

研究代表者

川口 敦史  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90532060)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードインフルエンザウイルス / 炎症 / 気道上皮組織
研究実績の概要

本研究の目的は、研究代表者らが新規に同定した、インフラマソーム複合体に含まれる気道上皮細胞特異的な病原体センサー分子MxAによるインフルエンザウイルス認識機構を明らかにすることである。特に、鳥インフルエンザが新型ウイルスとしてヒトでの感染性を獲得するには、MxAからの逃避変異が必要であることが示唆されており、本研究では、MxAを介した炎症応答によって規定されるインフルエンザウイルスの宿主域決定基盤を明らかにする。
令和元年度では、MxAとNP、及びMxAとアダプター分子であるASCとの相互作用機構を生化学的に解析した。その結果、MxAは鳥インフルエンザ由来のNPと強く結合することを見出した。また、MxAのGTPaseドメインを介して、ASCのPYDドメインと結合することも明らかにした。さらに、気道上皮細胞にNP遺伝子を発現させるだけでもインフラマソームを活性化できることを見出し、インフルエンザウイルス以外の病原体でもNP遺伝子を導入することで炎症応答を再構成することが可能であることを明らかにした。
活性化されたインフラマソーム複合体はプリオン様の凝集体を形成し、感染細胞から放出後、マクロファージに貪食されることで自己増殖し、非感染マクロファージでも炎症応答を引き起こすことが明らかになっている。そこで、マクロファージ特異的に低分子量Gタンパク質であるArf6を欠損させ、貪食能を失ったノックアウトマウスを作製し、インフルエンザウイルスを感染させたところ、ウイルスが増殖するのに対し、炎症応答レベルが抑制されることを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生化学的にMxAと標的分子の結合を再構成でき、順調な結果が得られている。また、in vivoでもインフラマソームによる病態発現機構を解析するモデル動物が構築でき、今後も順調な研究成果が期待できる。

今後の研究の推進方策

MxAと標的分子の複合体について、クライオ電顕もしくはNMR法による解析を行う。また、Arf6ノックアウトマウスを用いた病態発現機構の解析も進める予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Influenza restriction factor MxA functions as inflammasome sensor in the respiratory epithelium2019

    • 著者名/発表者名
      Lee SangJoon、Ishitsuka Akari、Noguchi Masayuki、Hirohama Mikako、Fujiyasu Yuji、Petric Philipp P.、Schwemmle Martin、Staeheli Peter、Nagata Kyosuke、Kawaguchi Atsushi
    • 雑誌名

      Science Immunology

      巻: 4 ページ: ー

    • DOI

      10.1126/sciimmunol.aau4643

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] インフルエンザウイルス感染に対するMxAインフラマソームによる気道上皮組織特異的な炎症応答機構2020

    • 著者名/発表者名
      川口敦史
    • 学会等名
      第93回日本細菌学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] インフルエンザウイルス感染による気道上皮組織特異的な炎症応答2019

    • 著者名/発表者名
      川口敦史
    • 学会等名
      第33回インフルエンザ研究者交流の会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] MxA confers antiviral activity against influenza virus infection via inflammasome complex formation2019

    • 著者名/発表者名
      Akari Ishitsuka, SangJoon Lee, Atsushi Kawaguchi
    • 学会等名
      第67回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] Identification of cellular factors for dynamics of Rab11a-positive endosomes regulated by influenza virus infection2019

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Kuroki, Atsushi Kawaguchi
    • 学会等名
      第67回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] Regulatory mechanism of respiratory epithelium-specific inflammatory response upon influenza virus infection by a novel NS1 binding protein2019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Sekiya, Mikako Hirohama, Atsushi Kawaguchi
    • 学会等名
      第67回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] MxA inflammasome restricts the host range of influenza A viruses in respiratory epithelium2019

    • 著者名/発表者名
      SangJoon Lee, Kyosuke Nagata, Atsushi Kawaguchi
    • 学会等名
      第67回日本ウイルス学会学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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