研究課題
本研究の目的は、研究代表者らが新規に同定した気道上皮細胞特異的なインフラマソーム複合体の病原体センサー分子MxAによるインフルエンザウイルス認識機構を明らかにすることである。特に、鳥インフルエンザが新型ウイルスとしてヒトでの感染性を獲得するには、MxAからの逃避変異が必要であることが示唆されており、本研究では、MxAを介した炎症応答によって規定されるインフルエンザウイルスの宿主域決定基盤を明らかにする。MxAのSNP変異が多数報告されており、インフルエンザウイルス感染のリスク要因となっている。そこで令和２年度では、MxAの各SNP変異の活性評価を行い、インフラマソーム活性化能が低下するSNP変異を多数同定することに成功した。現在、SNP変異マウスを作製し、in vivoでの抗インフルエンザウイルス活性を評価しているところである。一方、活性化されたインフラマソーム複合体はプリオン様の凝集体を形成し、感染細胞から放出後、マクロファージに貪食されることで自己増殖し、非感染マクロファージでも炎症応答を引き起こすことを明らかにした。そこで、マクロファージ特異的に低分子量Gタンパク質であるArf6を欠損させ、貪食能を失ったノックアウトマウスを作製し、その炎症応答能を評価した。その結果、Arf6ノックアウトマウスでは、インフルエンザウイルス感染による急性炎症だけでなく、OVA投与による喘息様の慢性炎症モデルにおいても、気管支炎及び肺胞炎を強く抑制することができた。したがって、インフラマソームのプリオン様細胞間伝播は炎症応答のメディエーターとして機能することを明らかにすることができた。
1: 当初の計画以上に進展している
in vivoでのインフラマソームによる病態発現機構を解析するモデル動物を構築することができ、今後も順調な研究成果が期待できる。
MxAのSNP変異をもつ遺伝子改変マウスを用いた病態解析を行う。また、Arf6ノックアウトマウスを用いた病態発現機構の解析も進める予定である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)
Journal of Biological Chemistry
巻: 296 ページ: 100346～100346
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TURKISH JOURNAL OF BIOLOGY
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