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2021 年度 実績報告書

Regulome調節による獲得免疫リンパ球の確立とRag1/Rag2発現制御

研究課題

研究課題/領域番号 19H03487
研究機関京都大学

研究代表者

宮崎 正輝  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (80403632)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードadaptive lymphocyte / T cell and B cell / Rag1 and Rag2 expression / enhancer regulation / E2A / super-enhancer formation / V(D)J DNA recombination
研究実績の概要

獲得免疫と自然免疫の一番の違いは、抗原に特異的な受容体により、特異的な炎症を惹起することであり、この反応は、B細胞の抗体(Ig)とT細胞のT細胞受容体(TCR)のV(D)J遺伝子再構成に依存する。この遺伝子再構成はRag1/2 (Recombination activating gene)分子が行うことから、Rag1/2の発現制御が自然免疫と獲得免疫の分化の違いの鍵となると考えられる。そこでその発現制御機構の解明がこの研究の目的である。
T前駆細胞とB前駆細胞でのE2Aを主体とした特異的な転写因子群のChIP-seq解析(結合部位同定)、ATAC-seq解析(オープンクロマチン領域の同定)の結果から、T細胞特異的(R-TEn;Rag T cell enhancer)またはB細胞特異的(Rag1 B cell(R1B)とRag2 B cell(R2B)なエンハンサー領域を見出した。それぞれの領域の欠損マウスを作製した。R-TEn欠損マウスでは、Rag1/2遺伝子発現低下、TCR遺伝子再構成障害とT細胞分化障害を認めたが、B細胞は正常。一方、R1B/R2B欠損では、B細胞のみでRag1/2発現低下、遺伝子発現と分化障害を認め、T, B細胞細胞腫に特異的なエンハンサーがRag1/2を制御していることを見出した。この領域を制御する転写因子を同定するために様々なデータ解析を行い、E2Aの可能性が高いことがわかり、これを証明するためにR-TEnにおいてE2Aの結合配列(E-box)の変異マウスを作製した。結果、R-TEnにE2Aが結合できないとRag1/2の発現低下と遺伝子再構成の障害を起こすことがわかり、E2AがRag1/2の発現の中心的な転写因子であることが証明された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] The Interplay Between Chromatin Architecture and Lineage-Specific Transcription Factors and the Regulation of Rag Gene Expression.2021

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki K., Miyazaki M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology,

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.659761.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Evolution of Rag Gene Enhancers and Transcription Factor E and Id proteins in the Adaptive Immune System.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa G, Miyazaki K, Ogata H*, Miyazaki M
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: -

    • DOI

      10.3390/ijms22115888

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] E2A specifies adaptive immunity by instructing large-scale topological changes for Rag gene super-enhancer formation.2021

    • 著者名/発表者名
      Masaki Miyazaki
    • 学会等名
      The 94th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society.
    • 招待講演
  • [学会発表] Conserved two E-box sequences neighboring the Rag1-promoter is critically required for the initiation of Rag1 gene expression upon T and B cell lineage commitment; Distinct gene regulation mediated by enhancers and promoter for adaptive immunity2021

    • 著者名/発表者名
      Masaki Miyazaki
    • 学会等名
      The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.

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公開日: 2022-12-28  

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