MΦブレブ小胞によるがん分子情報の新規伝達メカニズム

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03495
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 田中 正光 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (20291396)
• 研究分担者: 栗山 正 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (30398226) ; 伊藤 剛 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (60607563)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 腫瘍マクロファージ / 線維芽細胞 / 間質細胞 / ブレブ小胞

研究実績の概要

癌の情報が詰まっているため注目される細胞外小胞(TEV: tumor-derived extracellular vesicles)は、細胞間コミュニケーションの誘因として重要であるが、TEVが腫瘍組織内でどの範囲にどう受け渡されているのかは未解明の部分が多い。これまでに腫瘍マクロファージMΦが媒体となり、TEV分子を他の間質細胞に伝搬する機構を見出した。本課題では、TEVを受け取ったMΦが新規ブレブ小胞を産生する事で、さらに他の間質細胞に及ぼす影響を明らかにする事と、MΦによるブレブ小胞の産生に関わる分子メカニズムについて明らかにする事を目的とした。癌細胞が分泌する小胞の単純な拡散だけではなく、細胞(MΦ)を介した伝搬機構により、その影響はこれまで考えられてきたより広範囲に及ぶ。腫瘍促進性の微小環境が広がり続ける原因として確立できれば、その阻止による新規治療に繋がると考えた。
本年度は、ヒト胃癌細胞のEVを取り込ませたマウスMΦが産生するブレブ小胞に含まれ、MΦ経由で伝搬される分子候補として同定したスフィンゴ糖脂質(GSL)の代謝分子について検討を進めた。特に免疫細胞に及ぼす影響を見るため、マウス癌細胞において対象遺伝子を編集して同種移植実験を行った。その結果、癌細胞における対象分子の改変が細胞外小胞の形質変化を経て、それを取り込んだMΦによりＴリンパ球の免疫機能が抑制される事が示唆された。また、同MΦは中皮細胞に対しても形質転換を誘導するなどの成果を得た。一方、ブレブ小胞の産生に関わるシグナル経路として、同定した細胞膜蛋白質の改変により、細胞間接触を契機とする小胞産生が大きく抑制される事が分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk of tumor stromal cells orchestrates invasion and spreading of gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 ページ: 219-233
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts educate normal fibroblasts to facilitate cancer cell spreading and T cell suppression (2022)
  • 著者名/発表者名: Itoh G, Takagane K, Fukushi Y, Kuriyama S, Umakoshi M, Goto A, Yanagihara K, Yashiro M, Tanaka M
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 16 ページ: 166-187
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13077
  • 査読あり
• [雑誌論文] SKAP2 suppresses inflammation-mediated tumorigenesis by regulating SHP-1 and SHP-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takagane K, Umakoshi M, Itoh G, Kuriyama S, Goto A, Tanaka M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 ページ: 1087-1099
  • DOI: 10.1038/s41388-021-02153-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment Epithelium Derived Factor is involved in the late phase of osteosarcoma metastasis by increasing extravasation and cell-cell adhesion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama S, Tanaka G, Takagane K, Itoh G, Tanaka M
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.818182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Asporin reprograms cancer cell to acquire resistance to oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Takagane K, Konno T, Itoh G, Kuriyama S, Yanagihara K, Yashiro M, Yamada S, Murakami S, Tanaka M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 1251-1261
  • DOI: 10.1111/cas.14794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Asporin reprograms cancer cells to acquire resistance to oxidative stress and immunosuppression (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中正光、高金くらら、伊藤 剛、栗山 正
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Asporinによる癌細胞の酸化ストレス抵抗性獲得と免疫抑制作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中正光
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] SKAP2 suppresses inflammation mediated carcinogenesis by recruitment of SHP-1 and SHP-2 to TLR4 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高金くらら、田中正光
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Dynamics of giant cancer cells in tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 剛、田中正光
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PEDF-lamR signaling increases extravasation and organization of tumor tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: 栗山 正、伊藤 剛、田中正光
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [備考] 秋田大学大学院医学系研究科 分子生化学講座HP
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~seika2/Akita_Univ._Dept._Molecular_Biochemistry/youkoso.html