腫瘍微小環境におけるアミノ酸代謝適応機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03496
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (50567592)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん微小環境 / アミノ酸 / がん代謝 / 転写・代謝制御

研究実績の概要

腫瘍微小環境はがんの増殖・転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化に重要な役割を果たす。申請者は低酸素・低栄養・低pHの過酷な腫瘍微小環境のがん細胞が、HIF1α, ATF4, SREBP2の転写制御で、解糖系、次いで酢酸代謝、さらにグルタミン代謝の代謝適応機構を介してがん悪性化に寄与することを報告してきた。本研究は、腫瘍微小環境におけるアミノ酸代謝適応機構の解明を目的とし、腫瘍微小環境における（１）アミノ酸欠乏感知機構の解明、（２）アミノ酸欠乏に対する細胞適応機構の解析、（３）低酸素・低栄養・低pHのストレス適応とアミノ酸代謝のクロストークの解明、及び、（４）現存する化学療法との併用における相乗効果の検討、の４項目について検討した。

（１）（２）アミノ酸欠乏感知・適応機構の解析
アミノ酸欠乏に対する細胞適応機構の解析から、ｍTOR非依存的な１アミノ酸由来の適応機構をメタボロ・プロテオーム解析で同定しつつある。また、細胞小器官レベルでの解析にも挑戦し、ミトコンドリアや小胞体が低栄養でダイナミックに変動することや１アミノ酸でレスキューできることを発見した。現在、イメジングサイトメトリーや細胞小器官の動態とリンクさせ、アミノ酸感知・適応機構を引き続き検討している。

（３）低酸素・低栄養・低pHのストレス適応とアミノ酸代謝のクロストークの解明から、ストレス適応機構と協調的に働く、mTOR複合体を介さない新たなアミノ酸代謝研究が注目されている。申請者は、ストレス適応機構とアミノ酸シグナルが協調的に働くかどうか、エンハンサー領域のモチーフ解析や発現遺伝子群の上流パスウェイ解析から検討してきた。これらの検討から、がんパーシスター細胞で重要なストレスシグナル経路が、アミノ酸シグナルとクロストークする可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Convergent Genomic Diversity and Novel BCAA Metabolism in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa A, Osawa T, Noda M, Kobayashi Y, et al. and Mimori K.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: - ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Metabolism within the Tumor Microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Nakahara R, Maeda K, Osawa T
  • 雑誌名: BBA 巻: - ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic adaptations of cancer in extreme tumor microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara R, Maeda K, Aki S, Osawa T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: In press
  • DOI: 10.1111/cas.15722
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Waku T, Tani M, Masuda H, Endo K, Ashitani S, Aketa I, Ktano H, Nakada S, Wada A, Hatanaka A, Osawa T, Soga T, Kobayashi A
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 106045
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological complete remission of relapsed tumor by <scp>photo‐activating</scp> antibody?mimetic drug conjugate treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Yudai、Yamatsugu Kenzo、Yamashita Takefumi、Takahashi Kazuki、Tanaka Toshiya、Aki Sho、Tatsumi Toshifumi、Kawamura Takeshi、Miura Mai、Ishii Masazumi、Ohkubo Kei、Osawa Tsuyoshi、Kodama Tatsuhiko、Ishikawa Shumpei、Tsukagoshi Masanobu、Chansler Michael、Sugiyama Akira、Kanai Motomu、Katoh Hiroto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 4350～4362
  • DOI: 10.1111/cas.15565
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glutamine deficiency in solid tumor cells confers resistance to ribosomal RNA synthesis inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Pan M, Zorbas C, Sugaya M, Ishiguro K, Kato M, Nishida M, Zhang H, Candeias MM, Okamoto A, Soga T, Aburatani H, Sakai J, Matsumura Y, Suzuki T, Proud CG, Lafontaine DLJ, Osawa T
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 13 ページ: 3706
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31418-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metagenomic identification of microbial signatures predicting pancreatic cancer from a multinational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Nishijima S, Kojima Y, Hisada Y, Imbe K, Miyoshi-Akiyama T, Suda W, Kimura M, Aoki R, Sekine K, Ohsugi M, Miki K, Osawa T, Ueki T, Oka S, Mizokami M, Kartal E, Schmidt TSB, Molina-Montes E, Estudillo L, Malats N, Trebicka J, Kersting S, Langheinrich M, Bork P, Uemura N, Itoi T, and Kawai T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 ページ: 222-238
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.03.054
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T and Tanaka T
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 ページ: 720
  • DOI: 10.3390/cells11040720
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antibody mimetic drug conjugate manufactured by high-yield Escherichia coli expression and non-covalent binding system (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamatsugu K, Katoh H, Yamashita T, Takahashi K, Aki S, Tatsumi T, Kaneko Y, Kawamura T, Miura M, Ishii M, Ohkubo K, Osawa T, Kodama T, Ishikawa S, Kanai M, Sugiyama A
  • 雑誌名: Protein Expr Purif. 巻: 192 ページ: 106043
  • DOI: 10.1016/j.pep.2021.106043
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍微小環境における免疫細胞を介した代謝適応機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第7回理論生物学ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Metabolism within tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Osawa
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における代謝変化を抑制するオルガネラダイナミクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんと代謝2022 (Years in Review) (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝内胆管がんのゲノム多様性を凌駕しておこるBCAA代謝機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅, 北川彰洋, 三森功士
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における特異的な代謝リプログラミング (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクスから迫るオルガネラダイナミクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: iSeminar (異分野融合セミナー)
  • 招待講演
• [図書] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 執筆者：81名、技術情報協会
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 978-4-86104-877-7
• [備考] -
  • URL: https://www.onc.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/
• [産業財産権] 含フッ素アミノ酸 (2022)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-
• [産業財産権] 横紋筋肉腫の検出方法およびそのバイオマーカー (2022)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 5.特願2022-168633