| 研究課題/領域番号 |
19H03497
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| 研究分担者 |
砂田 成章 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70807677)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 合成致死量法 / BRCA1, BRCA2 / 相同組み換え修復 / PARP阻害剤 / 耐性克服療法 |
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| 研究成果の概要 |
BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法では、PARP阻害剤耐性獲得が問題である。そこで、DNA２本鎖切断の相同組み換え（HR）修復機能を抑制し、PARP阻害剤感受性を回復させる耐性克服療法の開発を目的とする。ここで、重要な課題は、HR修復能の阻害法開発である。本研究では、BRCA2はKPNA7との相互作用により核へ移行し、また、KPNA7の阻害により、BRCA2の核移行及び核内のHR修復を阻止することを見出した。さらに、機能既知化合物ライブラリーを用いたKPNA7阻害化合物のスクリーニングにより、KPNA7阻害薬剤としてMG-1とMG-2（仮称）を見出した。
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| 自由記述の分野 |
分子腫瘍学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
BRCA変異陽性乳がんのPARP阻害剤による合成致死療法が開始されたが、PARP阻害剤耐性獲得が問題となっている。そこで、この耐性克服療法の開発を目的に、BRCA2の輸送経路情報を基盤にした戦略による阻害候補分子、及び化合物ライブラリースクリーニングによる阻害化合物の同定は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）患者に対する有効な治療法開発に繋がり、医学的意義は大きい。また、最初からHR機能が維持されPARP阻害剤のみでは無効な多くの乳がんにも有効である可能性があり、本研究成果は新規乳がん治療法の開発に繋がり、がん医療に大きく貢献することが期待され、医学的・社会的貢献度も高い。
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