高機能環状ペプチド分子技術と融合する転移・薬剤耐性のがん微小環境の研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03499
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 細胞増殖因子 / 転移 / がん微小環境

研究実績の概要

HGFによるMET受容体の活性化はがん転移の促進、がんの薬剤耐性能の獲得に関与する。HGFは主にMET活性化能のない前駆体single-chain HGF（scHGF）として存在し、HGF-activatorやmatriptaseといったプロテアーゼによるプロセッシングによってMET受容体活性化能をもつtwo-chain HGF（tcHGF）に変換される。したがって、がん微小環境におけるtcHGFの生成はがん転移形成や薬剤耐性獲得のカギとなり、tcHGFの特異的な検出や阻害はがんの診断・治療につながると考えられるが、tcHGFの特異的検出に有用な分子ツールは取得されていなかった。私たちはRaPID（Random Peptide Integrative Discovery）システムを用いて、HGFを阻害する特殊環状ペプチドHGF-inhibitory Peptide-8（HiP-8）を取得した（Sakai et al., Nature Chemical Biol, 2019）。HiP-8はtcHGFに特異的に高親和性結合するとともに、tcHGFのMET受容体への結合、すなわちtcHGFによるMET受容体活性化を阻害する。また、HiP-8はtcHGFならびに活性化METの検出に優れた分子ツールになることを見出している。HiP-8はがん転移ニッチの形成やがんの薬剤耐性をもたらすがん微小環境形成のメカニズム解析に有用であるとともに、がん転移や薬剤耐性阻止のための診断・治療につながることが期待される。今年度、がん転移ニッチ形成におけるHGF活性化とMET受容体活性化、MET受容体活性化によるがん転移ニッチ形成のメカニズムと役割を明らかにした。とりわけ、悪性黒色腫細胞ならびに肺がん細胞の転移系を用いて、scHGFの発現誘導機構、scHGFからtcHGFへの変換を担う細胞、がん細胞由来因子によるtcHGF生成の促進機構、tcHGFによるMET活性化を介した転移ニッチ形成機構について、詳しいメカニズムを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究スタッフが確保されたとともに、本研究を進めるための設備・消耗品等の費用が本研究課題によってカバーされ、本研究を予定通り進めることができた。

今後の研究の推進方策

本研究により、がん転移ニッチ形成におけるHGF活性化とMET受容体活性化、MET受容体活性化によるがん転移ニッチ形成のメカニズムと役割を明らかにした。次年度においては、本年度に報告したLasso-Graftタンパク質工学手法をとり入れた分子プローブの創成も進め、がん微小環境、がん転移ニッチにおけるHGF-MET系活性化の高感度特異検出や制御について研究を進めるとともに、これまでの成果を論文として報告する。

研究成果

• [雑誌論文] Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mihara E, Watanabe S, Bashiruddin NK, Nakamura N, Matoba K, Yumi Sano, Maini R, Yin Y, Sakai K, Arimori T, Matsumoto K, Suga H, Takagi J.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 12 ページ: 1543
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21875-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDCP1 promotes compensatory renal growth 1 by integrating Src and Met signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara K, Yamano S, Aoki K, Okuzaki D, Matsumoto K, Okada M.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 ページ: e202000832
  • DOI: 10.26508/lsa.202000832.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The constitutive high affinity Met binding site in the kringle domain is dispensable for the signaling activity of hepatocyte growth factor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umitsu M, Sakai K, Tamura-Kawakami K, Matsumoto K, Takagi J.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 167 ページ: 577-586
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteasomal degradation of polycomb-group protein CBX6 confers MMP-2 expression essential for mesothelioma invasion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nishiuchi T, Tange S, Suzuki Y, Yano S, Terashima M, Suzuki T, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 16678
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72448-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Yamada T, Kita K, Taniguchi H, Arai S, Fukuda K, Terashima M, Ishimura A, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Ohtsubo K, Yamashita K, Yamano T, Yoshimura A, Takayama K, Kaira K, Taniguchi Y, Atagi S, Uehara H, Hanayama R, Matsumoto I, Han X, Matsumoto K, Wang W, Suzuki T, Yano S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 4607
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18442-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclic peptide-based biologics regulating HGF-MET. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Suga H, Matsumoto K, Sakai K.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 21 ページ: 7977
  • DOI: 10.3390/ijms21217977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New insights into human endometrial aminopeptidases in both implantation and menstruation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizutani S, Matsumoto K, Kato Y, Mizutani E, Mizutan H, Shibata K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta, Proteins & Proteomics 巻: 1868 ページ: 140332
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2019.140332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胃組織修復および発がん機構における活性型HGFの役割. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝，酒井克也，今村龍，大島浩子，大島正伸，村上和弘，寺門侑美，加藤幸成，矢野聖二，松本邦夫．
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] 肺癌患者より同定されたHGF受容体Metにおけるミスセンス変異体（V370D）の解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 今村龍，酒井克也，佐藤拓輝，松本邦夫．
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] 肺腺がん細胞上のc-Met受容体分子を原子間力顕微鏡で観察する方法の開発. (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川壮彦, 佐藤拓輝, 松本邦夫, 福間剛士.
  • 学会等名: 第72回 日本細胞生物学会大会
• [学会発表] MET受容体の人為制御と構造基盤. (2020)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也，高木淳一，菅裕明，柴田幹大，松本邦夫.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Cyclic Peptide-based Drug Discovery Regulating HGF-MET. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunio Matsumoto
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム “肝細胞の生物学 Up to Date”
• [学会発表] 組換えタンパク質医薬が私たちにもたらしたものとこれから． (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本邦夫.
  • 学会等名: 第65回 日本生殖医療学会学術講演会・総会ランチョンセミナー3