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近年、がん微小環境の間質細胞が、がんの進展に重要な役割を担うことで注目されているが、その分子機序は不明のままである。申請者らは近年、がん進展にはがん微小環境におけるがん原遺伝子Srcの活性化が重要なことを見出した。本研究では、がん微小環境因子におけるSrcの発現亢進や活性化機構とがん進展促進の分子機序を解明することを目的とした。一方、ある種のヒト腫瘍においてSrcの抑制因子Cskに機能欠損変異が見出され、そのCsk変異マウスがSrcの機能解析の有用なモデルとなることが明らかとなった。そこで、Csk変異マウス由来の線維芽細胞やマウス個体を用いてがん微小環境におけるSrc活性化のがん増殖や進展における寄与を解析し以下の成果を得た。がん微小環境において発現が亢進するサイトカインTGF-bによってSrc発現が顕著に上昇する正常上皮細胞を用いた解析より、Src遺伝子の発現がTGF-bの下流因子Smadが転写因子AP-1と協調的に作用して活性化されることを明らにし、Smad/AP-1の標的となる新たなエンハンサー領域をSrc遺伝子内部に同定した。また、Srcの活性化因子として膜糖蛋白質CDCP1を同定し、CDCP1-Srcを介するがん進展や組織再生の促進機構を明らかにた。一方、Csk変異によりSrcが活性化した線維芽細胞を解析し、Src活性化が細胞の運動能や浸潤能を顕著に亢進することを確認した。また、線維芽細胞とがん細胞を共培養したがん微小環境モデルでの解析より、がん細胞の浸潤に線維芽細胞でのSrcの活性化が重要なことを明らかにした。さらに、Csk変異マウスへの肺がんの移植実験より、宿主細胞のSrcの活性化によりがん細胞の増殖や浸潤が亢進することが生体レベルにおいても認められた。以上より、がん微小環境におけるSrcの発現上昇や活性化ががん進展に大きく寄与することが明らかとなった。
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