腫瘍微小環境における細胞質核酸センサーの機能解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03507
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 高橋 暁子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60380052)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 細胞老化 / SASP / 核酸センサー / がん微小環境

研究実績の概要

令和2年度までの研究から、老化細胞やがん細胞でDNA/RNAハイブリッドが過剰に産生され細胞質内に蓄積する分子メカニズムを明らかにするために、正常細胞に比べて老化細胞やがん細胞で発現が大きく変動する遺伝子群に着目し、DNA/RNAハイブリッドの産生と細胞内蓄積に関与する可能性のある遺伝子（RNaseH2A）を同定した。RNaseH2AはDNA/RNAハイブリッドの解消やゲノム中に取り込まれたリボヌクレオチドの除去に働く酵素であり、ゲノムDNAの安定性に重要な機能を果たすが、そのRNaseH2Aの発現が老化細胞では顕著に低下していることを見出した。そこで、RNaseH2A が老化細胞で発現が低下するメカニズムを明らかにするために、プロモーターのシーケンス解析を行ったところ、転写因子の結合配列を同定したため、コンセンサス配列に変異をいれた変異プロモーターを作成し、ルシフェラーゼアッセイを行って、RNaseH2A の遺伝子発現制御領域を明らかにした。さらに、ヒト正常線維芽細胞にRNaseH2Aを過剰発現した細胞株を作成し、細胞老化を誘導したところ、細胞質核酸断片の産生を抑制し、SASP因子の遺伝子発現が抑制されることを見出した。また、生体内でRNaseH2Aの発現を明らかにする目的で、若齢マウスと老齢マウスの各臓器においてRNaseH2Aの発現レベルとSASP因子の遺伝子発現の解析を行った。さらに、in vivoでRNaseH2Aの機能を明らかにするためにコンディショナルノックアウトマウスにおいて生体内で核酸断片が産生されSASP誘導に関わるか、またそれが加齢性疾患の病態発症へとつながるかどうか表現型解析を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pericentromeric repetitive ncRNA regulates chromatin interaction and inflammatory gene expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K. and Takahashi, A.
  • 雑誌名: Nucleus 巻: 13(1) ページ: 74-78
  • DOI: 10.1080/19491034.2022.2034269.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-specific targeting of taurine upregulated gene 1 enhances the effects of chemotherapy in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tasaki, Y., Suzuki, M., Katsushima, K., Shinjo, K., Iijima, K., Murofushi, Y., Naiki-Ito, A., Hayashi, K., Qiu, C., Takahashi, A., Tanaka, Y., Kawaguchi, T., Sugawara, M., Kataoka, T., Naito, M., Miyata, K., Kataoka, K., Noda, T., Gao, W., Kataoka, H., Takahashi, S., Kimura, K., Kondo, Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81(7) ページ: 1654-1666
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., Imai, Y., Hori, S., Nishio, M., Loo, T.M., Okada, R., Yang, L., Nakadai, T., Maruyama, R., Fujii, R., Ueda, K., Jiang, Li., Zheng, H., Toyokuni, S., Sakata, T., Shirahige, K., Kojima, R., Nakayama, M., Oshima, M., Nagayama, S., Seimiya, H., Hirota, T., Saya, H., Hara, E. & *Takahashi, A.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 118(35) ページ: e2025647118
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of gut bacteria abundant in CRC patients that promote tumourigenesis via butyrate secretion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura, S., Konishi, Y., Narukawa, M., Sugiura, Y, Yoshimoto, S., Arai, Y., Sato, S., Yoshida, Y., Tsuji, S., Uemura, K., Wakita, M., Matsudaira, T., Matsumoto, T., Kawamoto, S., Takahashi, A. et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) ページ: 5674
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25965-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん微小環境における細胞老化の機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第40回腫瘍病理セミナー・北信がんプロFD講演会・金沢女性研究者フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of inflammatory gene expression in senescent cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi
  • 学会等名: The 12th BRI International Symposium「The old and new crossroads of microorganisms and neurodegeneration」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発がん (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第40回Cytoprotection研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化細胞が分泌する細胞外小胞の生体機能の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会 YECセミナー 「エクソソーム最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化とSASPの新知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第21回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of cellular senescence and breast cancer recurrence in the cancer microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子、宮田憲一
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム４乳がん 「Late recurrenceの基礎と臨床」
• [学会発表] エクソソームの診断と治療への展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 モーニングレクチャー21
• [学会発表] Chromatin Dynamics and Inflammatory Gene Expression in Cellular Senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 シンポジウム 2S07e 細胞老化の新潮流
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Regulatory Mechanism of SASP in Cellular Senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会大会 シンポジウム 「Continuity of the life and Aging」
• [学会発表] Pericentromeric noncoding RNA induces inflammatory gene expression in cellular senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Kenichi Miyata, Eiji Hara
  • 学会等名: The 6th International Cell Senescence Association
  • 国際学会
• [学会発表] Biology of small extracellular vesicles secreted from senescent cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Kenichi Miyata, Yoko Tanaka
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021
  • 国際学会
• [図書] 実験医学 「老化細胞を標的としたSenolyticsへの挑戦」企画 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2554-3
• [図書] 生物の寿命延長 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中久通、高橋暁子
  • 総ページ数: 460
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 978-4-86043-773-2
• [図書] 医学のあゆみ (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮田憲一、高橋暁子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 実験医学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子、原 英二
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2544-4
• [図書] 実験医学増刊号「細胞外小胞の生物学」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 千葉正智、三澤知香、田中陽子、高橋暁子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103992
• [図書] 新臨床腫瘍学（改訂第4版） (2021)
  • 著者名/発表者名: 日本臨床腫瘍学会
  • 総ページ数: 760
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-26187-1