| 研究課題/領域番号 |
19H03508
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
石岡 千加史 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60241577)
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| 研究分担者 |
高橋 雅信 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (00447161)
高橋 信 東北大学, 大学病院, 講師 (20431570)
大内 康太 東北大学, 大学病院, 助教 (50781291)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | DNAメチル化 / 大腸癌 / DNA高メチル化型大腸癌 / 薬剤抵抗性克服 / シグナル伝達異常 / 免疫学的微小環境 / 抗EGFR抗体薬 / miR-193a-3p |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、DNA高メチル化型大腸癌の発がんと治療抵抗性の分子機構を解明し、抗がん薬の治療標的と治療感受性を予測するバイオマーカーを探索し、その結果から大腸癌とその他のがん種の治療モデルを提案することである。令和3年度は、
研究１．大腸癌組織の網羅的分子解析データの統合解析による腫瘍免疫微小環境や腸管環境を含む発がんおよび治療抵抗性の分子機構探索は、網羅的メチロームおよび網羅的遺伝子発現解析データと治療歴のある新規患者の大腸癌組織の大腸癌関連遺伝子パネル、網羅的なメチロームおよび遺伝子発現解析により行い、研究２と３に繋げた。
研究２．研究１で得られた大腸癌組織の網羅的なメチロームおよび遺伝子発現解析により、抗EGFR抗体薬の治療効果と関連する遺伝子発現プロファイル’cetuximab signature’を規定する231遺伝子のうち57遺伝子の発現が主にプロモーター領域のDNAメチル化状態によって発現量が調節されている遺伝子群を発見した。DNAメチル化による特定遺伝子の発現変化により抗EGFR抗体薬の治療効果が規定されていることを明らかにした。
研究３．大腸癌培養細胞株を用いた新規治療標的と耐性克服法の探索研究：DNA高メチル化大腸癌細胞がオキザリプラチンおよび抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構を探索した結果、miR-193a-3p発現が抗EGFR抗体薬の感受性に相関しアポトーシスを介して細胞増殖を抑制、その際、miR-193a-3p発現がMAPK関連経路の複数のタンパク質のリン酸化を抑制することを明らかにした。また、BRAF変異大腸がん細胞においてはmiR-193a-3p発現がMAPK関連経路活性化を抑制することによりBRAFおよびMEK阻害薬の効果を増強することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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