研究課題
生きたウイルスを利用したがんウイルス療法は、感染した細胞・組織内で増殖伝播しながらそれらを死滅させるウイルス本来の性質をがん治療に利用する方法であり、第一にウイルスの腫瘍特異的な増殖伝播による腫瘍溶解、第二にそれに伴う抗腫瘍免疫の賦活化など多様な作用機序を有する。がんウイルス療法では局所療法が全身に治療効果を発揮するという、既存のがん治療法にはない新しい概念が実証されつつある。一方、ウイルスを投与したがん原発巣における治療効果は十分であるが、ウイルスを直接投与しない転移巣での治療効果は限定的であるという問題点も明らかになってきた。そこで本研究では、この問題点を克服すべく、がん原発巣と転移巣の両方の根治を目指した抗がんウイルス療法の確立に取り組み、本年度は以下の成果を得た。１）腫瘍細胞の融合を介したウイルス腫瘍溶解の増強：細胞融合を特異的かつ強力に誘導することによって抗がん効果を増強できるかを明らかにするため、麻疹ウイルス由来の細胞融合誘導遺伝子を搭載発現する遺伝子組換えワクシニアウイルスを作製した。２）免疫制御遺伝子の発現を介した腫瘍微小環境における免疫反応の制御：両側皮下担がんマウスにおいて、2019年度に作成した免疫制御型ワクシニアウイルスの片側腫瘍内投与による治療効果を検証した。その結果、腫瘍反応性T細胞の活性化を誘導するサイトカインとリンパ球を誘引するケモカインの両方を搭載発現する免疫制御型ワクシニアウイルスは、ウイルス投与側だけでなく非投与側腫瘍に対しても顕著な抗がん効果を示すことを見出した。３）ウイルスの抗がん効果を予測するバイオマーカーの実証：卵巣癌に加え大腸癌においても、UCA1の発現亢進、Cdc42の活性化やmiR-18aおよびmiR-182は、がん治療用ワクシニアウイルスの抗がん効果を予測するバイオマーカーとして有用であることが確認された。
2: おおむね順調に進展している
研究項目１）腫瘍細胞の融合を介したウイルス腫瘍溶解の増強に関しては、麻疹ウイルス由来の細胞融合誘導遺伝子を搭載発現する遺伝子組換えワクシニアウイルスの取得に当初の予定よりも長い時間を要した。研究項目２）免疫制御遺伝子の発現を介した腫瘍微小環境における免疫反応の制御に関しては、当初の予定通り、免疫制御型ワクシニアウイルスを評価し、複数の免疫制御遺伝子の発現によって抗腫瘍免疫の惹起を最適化できることを実証した。研究項目３）ウイルスの抗がん効果を予測するバイオマーカーの実証に関しては、当初の予定通り、卵巣癌以外の大腸癌細胞株においても、バイオマーカーとして同定した宿主因子とがん治療用ワクシニアウイルスの伝播性・腫瘍溶解性における正の相関関係が確認できた。
研究項目１）腫瘍細胞の融合を介したウイルス腫瘍溶解の増強に関しては、両側皮下担がんマウスにおいて、麻疹ウイルス由来の細胞融合誘導遺伝子を搭載発現する遺伝子組換えワクシニアウイルスの片側腫瘍内投与による治療効果を検証する。研究項目２）免疫制御遺伝子の発現を介した腫瘍微小環境における免疫反応の制御に関しては、最適化した免疫制御型ワクシニアウイルスの作用機序を明らかにする。研究項目３）ウイルスの抗がん効果を予測するバイオマーカーの実証に関しては、細胞株の解析結果より卵巣癌と大腸癌に焦点を当て、それらの癌患者の手術検体由来の腫瘍（正常組織含）を用いて、がん治療用ワクシニアウイルスの抗がん効果を予測するバイオマーカーになりえるかどうかを評価する。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)
Molecular Therapy
巻: 29 ページ: 1782-1793
10.1016/j.ymthe.2020.12.024
Science Translational Medicine
巻: 12 ページ: eaax7992
10.1126/scitranslmed.aax7992
https://www.med.tottori-u.ac.jp/introduction/medicine/about/3318/3708/27470.html
