腫瘍浸潤T細胞が認識するがん特異的抗原の網羅的解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03522
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• 研究分担者: 黒田 大祐 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 講師 (60756732)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 腫瘍浸潤T細胞 / ネオアンチゲン / ネオ抗原 / T細胞受容体

研究実績の概要

本研究では、腫瘍組織内に浸潤したT細胞 (腫瘍浸潤T細胞) がネオアンチゲンを含むどのようながん特異的抗原を認識しているかを網羅的に解析し、その抗原とT細胞受容体、およびその相互作用を予測するシステムを開発することを目的としている。
1) 腫瘍浸潤T細胞レパトア解析によるがん特異的T細胞の同定
新鮮大腸がん手術検体10検体を収集し、昨年度開発した方法を用いて腫瘍浸潤T細胞および患者由来がん細胞の分離・培養した。また、腫瘍浸潤T細胞および患者由来がん細胞を2週間共培養することにより、腫瘍反応性T細胞を増殖させることに成功した。さらにこの腫瘍反応性T細胞のTCRレパトア解析を行い、enrichしているTCRalpha/betaペアを同定し、TCR遺伝子導入T細胞の作製を行った。
2) タンパク質の立体構造に基づく分子シミュレーションと機械学習によるがん特異的T細胞の予測
これまでに同定したネオアンチゲン特異的T細胞のTCR遺伝子導入T細胞を用いた解析により、変異ペプチドに特異的なTCRと正常型ペプチドとも交差反応を示すTCRが存在することを明らかにした。現在、ドッキングシミュレーションと機械学習を用いたpeptide-HLAの結合予測系を用いて、予測されたネオアンチゲンペプチドとHLAとの結合予測を行っており、変異特異的TCRおよび正常と交差反応を示すTCRの構造的な違いを検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腫瘍浸潤T細胞および患者由来がん細胞の共培養を用いて、腫瘍反応性T細胞のTCRalpha/betaのペアをいくつか同定することに成功した。また、TCR遺伝子導入T細胞を用いた解析により、変異ペプチドに特異的なTCRと正常型ペプチドとも交差反応を示すTCRが存在することを明らかにした。

今後の研究の推進方策

1) 腫瘍浸潤T細胞レパトア解析によるがん特異的T細胞の同定
同定した腫瘍反応性T細胞のTCR遺伝子導入T細胞を用いて、その認識抗原のスクリーニングを行う。このため、新たな抗原スクリーニング系の開発を目指す。
2) タンパク質の立体構造に基づく分子シミュレーションと機械学習によるがん特異的T細胞の予測
これまでに同定した変異ペプチドに特異的なネオアンチゲン特異的TCRと正常型ペプチドとも交差反応を示すネオアンチゲン特異的TCRを中心に、ドッキングシミュレーションと機械学習を用いたpeptide-HLAの結合予測系を用いて、その構造的な違いを検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Monitoring epidermal growth factor receptor C797S mutation in Japanese non?small cell lung cancer patients with serial cell‐free DNA evaluation using digital droplet PCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu R, Uchibori K, Sasaki T, Tsukahara M, Kiyotani K, Yoshida R, Ono Y, Kitazono S, Ninomiya H, Ishikawa Y, Mizukami Y, Yanagitani N, Fujita N, Nishio M, Katayama R.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1111/cas.14879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral T cell receptor repertoire features predict durable responses to anti-PD-1 inhibitor monotherapy in advanced renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kiyotani K, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya Y, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 10 ページ: 1862948～1862948
  • DOI: 10.1080/2162402X.2020.1862948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunogenomic landscape of gynecologic carcinosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Gotoh O, Kiyotani K, Chiba T, Sugiyama Y, Takazawa Y, Nemoto K, Kato K, Tanaka N, Nomura H, Hasegawa K, Fujiwara K, Takamatsu S, Matsumura N, Noda T, Mori S.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 160 ページ: 547～556
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermodynamic Dissection of Potency and Selectivity of Cytosolic Hsp90 Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura C, Nagatoishi S, Kuroda D, Kodama Y, Uno T, Kitade M, Chong-Takata K, Oshiumi H, Muraoka H, Yamashita S, Kawai Y, Ohkubo S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 64 ページ: 2669～2677
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for antigen recognition by methylated lysine?specific antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Nakakido M, Caaveiro JMM, Kuroda D, Okumura CJ, Maruyama T, Entzminger K, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100176～100176
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.015996
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Potential Mechanism of Anticancer Immune Response Coincident With Immune-related Adverse Events in Patients With Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya YU, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Kawasaki K, Morii E, Gotoh K, Eguchi H, Kiyotani K, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 ページ: 4875～4883
  • DOI: 10.21873/anticanres.14490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-cell complexity and density are associated with sensitivity to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi T, Gotoh O, Tanaka N, Kiyotani K, Yamamoto N, Ueno M, Fukunaga Y, Mori S.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 70 ページ: 509～518
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02705-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 genomic variations associated with mortality rate of COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Nemoto K, Matsumoto S, Nakamura Y, Kiyotani K.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 1075～1082
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0808-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites (2020)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Hikichi T, Onishi H, Morisaki T, Kubo M, Hirano T, Yoshimura S, Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Immunological Investigations 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of clonal hematopoiesis in the interpretation of blood liquid biopsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Chan HT, Nagayama S, Chin YM, Otaki M, Hayashi R, Kiyotani K, Fukunaga Y, Ueno M, Nakamura Y, Low SK.
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 14 ページ: 1719～1730
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bioinformatic prediction of potential T cell epitopes for SARS-Cov-2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Toyoshima Y, Nemoto K, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 569～575
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0771-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cooperation of genes in HPV16 E6/E7-dependent cervicovaginal carcinogenesis trackable by endoscopy and independent of exogenous estrogens or carcinogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Bottinger P, Schreiber K, Hyjek E, Krausz T, Spiotto MT, Steiner M, Idel C, Booras H, Beck-Engeser G, Riederer J, Willimsky G, Wolf SP, Karrison T, Jensen E, Weichselbaum RR, Nakamura Y, Yew PY, Lambert PF, Kurita T, Kiyotani K, Leisegang M, Schreiber H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 41 ページ: 1605～1615
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Engineering Stability, Viscosity, and Immunogenicity of Antibodies by Computational Design (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda D, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 ページ: 1631～1651
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani, Yusuke Nakamura
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Combined targeting of tumor-stroma and cancer cells by T cells is essential for eradication of solid tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Steven P. Wolf, Vasiliki Anastasopoulou, Madeline Steiner, Markus I. Diehl, Kimberley Borutta, Boris Engels, Poh Yin Yew, Kazuma Kiyotani, Yusuke Nakamura, Karin Schreiber, Hans Schreiber, Matthias Leisegang
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] リンパ節中の腫瘍反応性T細胞の同定と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清谷一馬、岡村和美、建智博、長山聡、中村祐輔
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Screening of cancer-reactive T cells in lymph nodes in colorectal cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani, Kazumi Okamura, Satoshi Nagayama, Yusuke Nakamura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムシーケンスデータからのネオアンチゲン予測と特異的T細胞の誘導 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清谷一馬、中村祐輔
  • 学会等名: 第24回バイオ治療法研究会学術講演会
  • 招待講演