腫瘍浸潤T細胞が認識するがん特異的抗原の網羅的解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03522
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• 研究分担者: 黒田 大祐 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 講師 (60756732)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 腫瘍浸潤T細胞 / ネオアンチゲン / ネオ抗原 / T細胞受容体

研究実績の概要

本研究では、腫瘍浸潤T細胞がneoantigenを含めどのような抗原を認識しているかを網羅的に解析し、その抗原とT細胞受容体を予測するシステムを開発することを目的としている。新鮮手術検体を用いて、1) 腫瘍浸潤T細胞レパトア解析によるがん特異的T細胞の同定、2) タンパク質の立体構造に基づく分子シミュレーションと機械学習によるがん特異的T細胞の予測、の二つの項目について解析を行った。
1) 腫瘍浸潤T細胞レパトア解析によるがん特異的T細胞の同定
新鮮大腸がん手術検体10検体を収集し、腫瘍浸潤T細胞および患者由来がん細胞の分離・培養した。この培養した腫瘍浸潤T細胞および患者由来がん細胞を2週間in vitroで共培養することにより、2症例のがんより腫瘍反応性T細胞を増殖させることに成功した。この腫瘍反応性T細胞のTCRレパトア解析を行い、TCRalpha/betaペアを同定し、TCR遺伝子導入T細胞の作製を行った。この腫瘍反応性遺伝子導入T細胞は患者由来がん細胞を認識することを確認した。Tandem minigeneを用いて、ネオアンチゲン反応性を検証し、ネオアンチゲン認識T細胞の存在も明らかとなった。
2) タンパク質の立体構造に基づく分子シミュレーションと機械学習によるがん特異的T細胞の予測
これまでに同定したネオアンチゲン特異的T細胞のTCR遺伝子導入T細胞を用いた解析により、変異ペプチドに特異的なTCRと正常型ペプチドとも交差反応を示すTCR
が存在することを明らかにした。現在、ドッキングシミュレーションと機械学習を用いたpeptide-HLAの結合予測系を用いて、予測されたネオアンチゲンペプチドとHLAとの結合予測を行い、変異特異的TCRおよび正常と交差反応を示すTCRの構造的な違いのパターンを検出した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Perioperative circulating tumor DNA enables the identification of patients with poor prognosis in upper tract urothelial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Koh Y, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Matsushita M, Hayashi Y, Wang C, Ishizuya Y, Yamamoto Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Kiyotani K, Katayama K, Yamaguchi R, Imoto S, Imamura R, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.15334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current advances in biopharmaceutical informatics: guidelines, impact and challenges in the computational developability assessment of antibody therapeutics (2022)
  • 著者名/発表者名: Khetan R, Curtis R, Deane CM, Hadsund JT, Kar U, Krawczyk K, Kuroda D, Robinson SA, Sormanni P, Tsumoto K, Warwicker J, Martin ACR.
  • 雑誌名: mAbs 巻: 14 ページ: 2020082
  • DOI: 10.1080/19420862.2021.2020082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oligo(N‐methylalanine) as a Peptide‐Based Molecular Scaffold with a Minimal Structure and High Density of Functionalizable Sites (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomine M, Morimoto J, Fukuda Y, Shiratori Y, Kuroda D, Ueda T, Takeuchi K, Tsumoto K, Sando S.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 61 ページ: e202200119
  • DOI: 10.1002/anie.202200119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Precision Medicine for Colorectal Cancer with Liquid Biopsy and Immunotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagayama S, Low SK, Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 4803
  • DOI: 10.3390/cancers13194803.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Personalized immunotherapy in cancer precision medicine (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Toyoshima Y, Nakamura Y
  • 雑誌名: Cancer Biology and Medicine 巻: 18 ページ: 955-965
  • DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2021.0032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Intranodal Neoantigen Peptide-pulsed Dendritic Cell Vaccine Monotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors: A Retrospective Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Morisaki T, Kubo M, Onishi H, Hirano T, Morisaki S, Eto M, Monji K, Takeuchi A, Nakagawa S, Tanaka H, Koya N, Umebayashi M, Tsujimura K, Yew PY, Yoshimura S, Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 4101-4115
  • DOI: 10.21873/anticanres.15213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunogenomics in personalized cancer treatments (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Toyoshima Y, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 901-907
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00950-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neoantigens elicit T cell responses in breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Kubo M, Umebayashi M, Yew PY, Yoshimura S, Park JH, Kiyotani K, Kai M, Yamada M, Oda Y, Nakamura Y, Morisaki T, Nakamura M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 13590
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91358-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of neoantigen-specific T cells for adoptive cell transfer for treating head and neck squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei T, Leisegang M, Xia M, Kiyotani K, Li N, Zeng C, Deng C, Jiang J, Harada M, Agrawal N, Li L, Qi H, Nakamura Y, Ren L.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 10 ページ: 1929726
  • DOI: 10.1080/2162402X.2021.1929726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic alterations in gynecological malignancies: histotype-associated driver mutations, molecular subtyping schemes, and tumorigenic mechanisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Gotoh O, Kiyotani K, Low SK
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 853-868
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00940-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic and Pathological Characterization of Multiple Renal Cell Carcinoma Regions in Patient With Tuberous Sclerosis Complex: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fukuhara S, Kiuchi H, Imamura R, Ibuki N, Kiyotani K, Kurashige M, Morii E, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 691996
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.691996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring epidermal growth factor receptor C797S mutation in Japanese non?small cell lung cancer patients with serial cell‐free DNA evaluation using digital droplet PCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu R, Uchibori K, Sasaki T, Tsukahara M, Kiyotani K, Yoshida R, Ono Y, Kitazono S, Ninomiya H, Ishikawa Y, Mizukami Y, Yanagitani N, Fujita N, Nishio M, Katayama R.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1111/cas.14879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptoid-based reprogrammable template for cell-permeable inhibitors of protein?protein interactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Yokomine M, Kuroda D, Tsumoto K, Morimoto J, Sando S.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 12 ページ: 13292-13300
  • DOI: 10.1039/d1sc01560e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delicate balance among thermal stability, binding affinity, and conformational space explored by single-domain VHH antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi E, Kuroda D, Nakakido M, Murakami A, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 20624
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98977-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsecond molecular dynamics suggest that a non-synonymous mutation, frequently observed in patients with mild symptoms in Tokyo, alters dynamics of the SARS-CoV-2 main protease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda D, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 18 ページ: 215-222
  • DOI: 10.2142/biophysico.bppb-v18.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cadherin dimerization by chemical fragments as a trigger to inhibit cell adhesion (2021)
  • 著者名/発表者名: Senoo A, Ito S, Nagatoishi S, Saito Y, Ueno G, Kuroda D, Yoshida K, Tashima T, Kudo S, Sando S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 1041
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02575-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of dimerization and structural features of human LI-cadherin (2021)
  • 著者名/発表者名: Yui A, Caaveiro JMM, Kuroda D, Nakakido M, Nagatoishi S, Goda S, Maruno T, Uchiyama S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 ページ: 101054-101054
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anion solvation enhanced by positive supercharging mutations preserves thermal stability of an antibody in a wide pH range (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Kuroda D, Tanabe A, Kawade R, Nagatoishi S, Tsumoto K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 563 ページ: 54-59
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.053
  • 査読あり
• [学会発表] Screening of targetable neoantigens shared by multiple cancer patients. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Early dynamics of T cell clonotypes as potential surrogate biomarker for immune checkpoint inhibitors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kiyotani K, Yamamoto A, Uemura T, Yamamichi G, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hatano K, Kawashima A, Uemura M, Nonomura N.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Generation of neoantigen-specific T cells for adoptive cell transfer for treating head and neck squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lili R, Wei T, Leisegang M, Xia M, Kiyotani K, Li N, Zeng C, Deng C, Jiang J, Harada M, Agrawal N, Li L, Qi H, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Epigenetic alteration of SALL3 contributes to chemoresistance in triple-negative breast cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Komatsu M, Kiyotani K, Niinuma T, Suzuki H, Yoshimaru T, Tajima A, Imoto I, Honda J, Furukawa Y, Nakamura Y, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] T細胞受容体レパトア解析を用いた免疫チェックポイント阻害剤奏効予測マーカーの開発. (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟, 波多野浩士, 河嶋厚成, 植村元秀, 清谷一馬, 中村祐輔, 野々村祝夫.
  • 学会等名: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会.