| 研究課題/領域番号 |
19H03526
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | がん細胞 / 代謝異常 / ストレス応答 / がん化シグナル / 分子標的治療 |
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| 研究実績の概要 |
Integrated Stress Response (ISR）は、細胞内の代表的な代謝ストレス応答経路であり、細胞防御機構として機能する。本研究では、がん化シグナルによるISR制御機構に焦点を当て、種々のがん化シグナルやその関連因子によるISR制御の分子機序ならびに腫瘍増殖における役割を明らかにし、ISRの治療標的としてのPOCを取得することを目指す。そのため、大きく3つの研究項目に分け推進する。今年度は、項目１）「ストレス応答機構を破壊する治療戦略の有用性検証」ならびに項目２）「がん特異的なISR制御機構の分子基盤解析」を中心に行った。項目１）では、EGFR阻害剤とストレッサー抗がん剤との併用によって誘導される合成致死効果に着目して検討を進め、合成致死効果に高感受性のものと抵抗性を示すものが存在することを見出し、ISR関連分子を中心に性状比較の実験を進めた。また、ゼノグラフトモデルを用いた動物レベルでの薬効評価のための準備を進めた。項目２)では、活性化がん遺伝子BRAFが、mTOR経路や翻訳開始因子のリン酸化制御を通じてISR制御に直接的に関与する可能性を見出し、阻害剤やそれぞれの経路に関与する因子のノックダウン等によって検証実験を進めた。また、特に翻訳開始因子については新たな知見であり、今後詳細な検討を行うためにノックアウト細胞の取得を進めた。これらの研究に加え、項目３）「ストレス応答の多様性解析に基づく創薬標的・バイオマーカーの探索」では、JFCR39細胞株パネルのトランスクリプトーム・データから見えるストレス応答多様性とがん化シグナルとの関係について検討するため、外部データを活用した検索のための基盤整備を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、種々のがん化シグナルやその関連因子による、がん細胞のストレス適応の制御機構に焦点を当て、その分子機序ならびに腫瘍増殖における役割を明らかにすることを通じ、腫瘍環境選択的、かつ、がん細胞選択的な新しい治療法開発への展開を目指している。当該年度では、項目1)のEGFR阻害剤とストレッサー抗がん剤との併用によって誘導される合成致死効果についての検討、また項目２）の活性化がん遺伝子による翻訳制御に着目した分子機序解析が、概ね計画通りに展開でき、研究を進める上での基盤が構築できたものと考えている。また、項目３）のJFCR39細胞株パネルのトランスクリプトーム・データを用いた検討についても、外部データの活用を目指した情報整備が進んだ。以上のように、順調に研究が滑り出したものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究は3年間の計画で第1年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。第2年次においては、当初の予定通り、2019年度の成果に基づき、3項目の研究を継続する。具体的には、項目１）では、ISRの制御機構を破壊し合成致死を誘導する化合物等の組合せについて、想定した分子機序で抗腫瘍効果に結びつくかを検証する研究を継続する。項目２）では、種々の活性化がん遺伝子によるISR制御の分子機序の解析を進め、ISRをがん特異的に標的化する治療戦略のPOC強化を図る。また、項目３）では、JFCR39細胞株パネルにおいて認められる、栄養欠乏に対するストレス応答の多様性の機序解明に有用な、遺伝子発現情報等を活用した情報解析技術を駆使した解析法の確立を目指す。
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