脳内炎症が引き起こすRNA編集異常が精神疾患様行動異常をもたらす機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03538
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 高雄 啓三 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (80420397)
• 研究分担者: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 胎生期ストレス / 自閉症 / RNA編集 / シナプス / 炎症

研究実績の概要

大脳皮質が形成され、神経ネットワークができる胎生後期の脳は外的撹乱の影響を受けやすいが、この時期の脳に発現する遺伝子群の異常も脳の器質的な障害に結びつきやすいと考えられる。シナプスオーガナイザーの遺伝子はこれまで20種類程度知られているがその多くが脳で発現し、RNA に転写される際に繋ぎ変え編集、すなわちエクソン選択による編集を受けて多様なタンパク質が作り出されることでシナプスは多様となる。本研究では、精神疾患モデルマウスの脳においてシナプスオーガナイザー遺伝子のRNA スプライシングを調べ、その制御機構と精神疾患との関係を明らかにする。
これまで母体炎症のモデルとしていくつかのモデルを試みたが、急性でも慢性でも炎症を引き起こすモデルでは妊娠の継続が難しく、産仔がなかなか得られないという問題が生じていた。母体の数を増やすことでトータルの産仔数を増やすことは可能だが、コストや手間、そして動物福祉の観点から問題があると考えられた。そこで母体に用いるマウスについて再度検討を加えるものとした。母体に用いる系統を近交系ではなくアウトブレッド系統のマウスに変更することで妊娠の継続可能性を高める試みを行ったところ、産仔数は飛躍的に増え、産仔の行動表現型については弱いながらも傾向が見られた。産仔の表現型を最適化する条件検討が必要ではあるが、母体にアウトブレッド系統のマウスを用いることの有効性は確認できたと考えられる。これらの成果に基づき、今後は母体の炎症の程度と産仔の表現型の程度、さらに脳内におけるシナプスオーガナイザーのエクソン選択などとの関連などを解析することで神経発達障害の発生機序について解析を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Large-scale animal model study uncovers altered brain pH and lactate levels as a transdiagnostic endophenotype of neuropsychiatric disorders involving cognitive impairment (2024)
  • 著者名/発表者名: Hideo Hagihara、Takao Keizo、他129名
  • 雑誌名: eLife 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.7554/eLife.89376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of prefrontal parvalbumin interneurons ameliorates working memory deficit even under clinically comparable antipsychotic treatment in a mouse model of schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Arime Yosefu、Saitoh Yoshito、Ishikawa Mikiko、Kamiyoshihara Chikako、Uchida Yasuo、Fujii Kazuki、Takao Keizo、Akiyama Kazufumi、Ohkawa Noriaki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 49 ページ: 720～730
  • DOI: 10.1038/s41386-023-01769-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neocortical neuronal production and maturation defects in the TcMAC21 mouse model of Down syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurabayashi Nobuhiro、Fujii Kazuki、Otobe Yuta、Hiroki Shingo、Hiratsuka Masaharu、Yoshitane Hikari、Kazuki Yasuhiro、Takao Keizo
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 108379～108379
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-enriched guanylate kinase-associated protein, a component of the post-synaptic density protein complexes, contributes to learning and memory (2023)
  • 著者名/発表者名: Katano Tayo、Konno Kohtarou、Takao Keizo、Abe Manabu、Yoshikawa Akari、Miyakawa Tsuyoshi、Sakimura Kenji、Watanabe Masahiko、Ito Seiji、Kobayashi Takuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 22027
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49537-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of marmoset eggs and embryos from xenotransplanted ovary tissues (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Runa、Taketsuru Hiroaki、Nakatsukasa Ena、Natsume Rie、Saito Nae、Adachi Shuko、Kuwabara Sayaka、Miyamoto Jun、Miura Shiori、Fujisawa Nobuyoshi、Maeda Yoshitaka、Takao Keizo、Abe Manabu、Sasaoka Toshikuni、Sakimura Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 18196
  • DOI: 10.1038/s41598-023-45224-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional contributions of D-serine to Alzheimer's disease pathology in male AppNL-G-F/NL-G-F mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ni Xiance、Inoue Ran、Wu Yi、Yoshida Tomoyuki、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Takao Keizo、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 15 ページ: 1211067
  • DOI: 10.3389/fnagi.2023.1211067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analyses of mice with a glycine receptor alpha 4 deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Darwish Mohamed、Hattori Satoko、Nishizono Hirofumi、Miyakawa Tsuyoshi、Yachie Nozomu、Takao Keizo
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 16 ページ: 44
  • DOI: 10.1186/s13041-023-01033-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tubulin Polyglutamylation by TTLL1 and TTLL7 Regulate Glutamate Concentration in the Mice Brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Ping Yashuang、Ohata Kenji、Kikushima Kenji、Sakamoto Takumi、Islam Ariful、Xu Lili、Zhang Hengsen、Chen Bin、Yan Jing、Eto Fumihiro、Nakane Chiho、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Kabashima Katsuya、Watanabe Miho、Kahyo Tomoaki、Yao Ikuko、Fukuda Atsuo、Ikegami Koji、Konishi Yoshiyuki、Setou Mitsutoshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 ページ: 784～784
  • DOI: 10.3390/biom13050784
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDGF receptor signal mediates the contribution of Nestin-positive cell lineage to subcutaneous fat development (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yumi、Yamamoto Seiji、Okuno Noriko、Hamashima Takeru、Dang Son Tung、Tran Ngoc Dung、Okita Naruho、Miwa Fujikawa、Dang Thanh Chung、Matsuo Mina、Takao Keizo、Fujimori Toshihiko、Mori Hisashi、Tobe Kazuyuki、Noguchi Makoto、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 658 ページ: 27～35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] lncRNA TUNAR 内の非古典的 ORF 欠損マウスはプレパルス抑制の増強とうつ関連行動の増加を示す (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤井 一希, 森脇 雄介, 腰高 由美恵, 安達 真由美, 柳橋 裕子, 本郷 翔子, 相澤 康則, 高雄 啓三
  • 学会等名: 第101回日本生理学会大会
• [学会発表] マーモセット卵子をマウス体内で作る ～卵巣異種移植の現状と課題～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 三浦 詩織, 平山 瑠那, 竹鶴 裕亮, 中務胞, 夏目理恵, 齊藤奈英, 足立周子, 桑原沙耶香, 宮本純, 藤澤信義, 前田宜俊, 高雄啓三, 阿部学, 崎村建司, 笹岡俊邦
  • 学会等名: 第26回日本異種移植研究会
• [学会発表] 糖鎖硫酸基転移酵素 Chst9 欠損マウスは、不安様行動の増加と社会的行動の異常を示す (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤井 一希, 泉川 友美, 腰高 由美恵, 安達 真由美, 柳橋 裕子, 本郷 翔子, 吉田 沙織, 安川 二千穂, 高雄 啓三
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム 2023年度 成果発表会
• [学会発表] マウスへの卵巣移植を利用した新規マーモセット卵子生産法 (2024)
  • 著者名/発表者名: 平山瑠那, 竹鶴裕亮, 中務胞, 夏目里恵, 齊藤奈英, 足立周子, 桑原沙耶香, 宮本純, 三浦詩織, 藤澤信義, 前田宜俊, 高雄啓三, 阿部学, 笹岡俊邦, 﨑村建司
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム 2023年度 成果発表会
• [学会発表] Activity- and septin-dependent extension of smooth endoplasmic reticulum into dendritic. (2023)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Ageta-Ishihara, Yugo Fukazawa, Yuichiro Ishii, Keizo Takao, Kohtarou Konno, Kazuto Fujishima, Hiroyuki Hioki, Hiroyuki Okuno, Yoshikatsu Sato, Mineko Kengaku, Masahiko Watanabe, Tsuyoshi Miyakawa, Kaoru Inokuchi, Haruhiko Bito, Makoto Kinoshita
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] The Influence of Breast Milk on Brain Development via Microglia (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sadakata, Keizo Takao, Ryosuke Kaneko, Takatoshi Iijima, Tetsushi Sadakata
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of Ptprd microexons' splicing and its role in development of behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayako Imai, Hironori Izumi, Shuhei Kawase, Yuki Kitajima, Shuya Fukai, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida,
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] Loss of Akain1, an endogenous micropeptide that inhibits PKA localization, attenuates contextual discrimination and behavioral flexibility in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Fujii, Yumie Koshidaka, Mayumi Adachi, Yuko Yanagibashi, Mina Matsuo, Shoko Hongo, Hirofumi Nishizono, Ichiro Takasaki, Nobuyuki Kurosawa, Yasunori Aizawa, Keizo Takao
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] ILF3 prion-like domain regulates gene expression and fear memory under chronic stress. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akira Yamashita, Yuichi Shichino, Kazuki Fujii, Yumie Koshidaka, Mayumi Adachi, Eri Sasagawa, Mari Mito, Shinichi Nakagawa, Shintaro Iwasaki, Keizo Takao, Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Differential contribution of canonical and noncanonical NLGN3 pathways to autism-associated early social development and learning/memory performances, (2023)
  • 著者名/発表者名: Linyu Li, Ayako Imai, Hironori Izumi, Ran Inoue, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Loss of Akain1, an endogenous micropeptide that inhibits PKA localization, attenuates contextual discrimination and behavioral flexibility in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: K. FUJII, Y. KOSHIDAKA, M. ADACHI, Y. YANAGIBASHI, M. MATSUO, S. HONGO, H. NISHIZONO, I. TAKASAKI, N. KUROSAWA, Y. AIZAWA, K. TAKAO
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Repeated neural activations induce long-term structural plasticity of the nucleus (2023)
  • 著者名/発表者名: T. MURANO, H. HAGIHARA, K. TAKAO, K. KATOH, M. NAMIHIRA, T. MIYAKAWA
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 長鎖ノンコーディングRNA Tincrにコードされたユビキチン様タンパク欠損マウスにおける行動表現型解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村 公洋、水品 純太、藤井 一希、腰高 由美恵、安達 真由美、 柳橋 裕子、本郷 翔子、相澤 康則、高雄 啓三
  • 学会等名: 第70回 日本実験動物学会総会
• [学会発表] 卵巣摘出処置はC57BL6/J及びAPPノックインマウスのアルツハイマー病関連行動表現型を緩和する (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤井 一希、腰高 由美恵、安達 真由美、松尾 美奈、柳橋 裕子、 木村 公洋、斉藤 貴志、西道 隆臣、高雄啓三
  • 学会等名: 第70回 日本実験動物学会総会
• [学会発表] 妊娠期における必須脂肪酸の摂取バランスが仔の行動に及ぼす影響の網羅的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 酒寄信幸, 藤井一希, 片倉賢紀, 高雄啓三, 杉田誠
  • 学会等名: 第77回日本栄養・食糧学会大会