研究課題
ヒト純赤白血病は比較的稀な白血病であり、その発症メカニズムの詳細は分かっていない。我々は、赤血球造血に必須な転写因子GATA1の機能異常が純赤白血病発症に関与している可能性を考えている。GATA1遺伝子はX染色体上に存在するため、GATA1遺伝子に変異をヘテロに持つマウスは変異アリルが活性化した細胞と野生型アリルが活性化した細胞が共存する。GATA1ノックダウンアリルを持つヘテロ雌（G1KD）は、GATA1ノックダウンアリルが活性化した細胞由来の細胞がドライバー遺伝子変異を獲得してcKit陽性CD71陽性の純赤白血病を発症するが、GATA1遺伝子を完全にノックアウトしたアリルをヘテロにもつ雌マウスは白血病を発症しない。この事象には、ノックアウトではアポトーシスシしてしまう赤芽球前駆細胞が、ノックダウンでは僅かに存在するGATA1により分化できないまま残存するため、蓄積した赤芽球にドライバー変異が蓄積するためだと考えられる。そこで、本年度は、ドライバー変異を明らかにするために、白血病細胞を用いてエキソーム解析を行った。白血病を発症した6匹マウスのcKit陽性細胞と、同マウスの体細胞をペアで検討したところ、全例でRasシグナルを恒常的に活性化する変異が導入されていた。また、白血病細胞には非常に沢山の体細胞変異が挿入されていることが分かった。このことから、分化したまま蓄積した赤芽球は非常に不安定で有り、体細胞変異を獲得しやすいこと、さらに、獲得した変異によりRasシグナルが活性化することで増殖性を獲得し、白血病発症に到ると考えられる。
2: おおむね順調に進展している
白血病を自然発症するマウスを用いているため、産仔を得る前に発症しいてしまうことがたびたび生じており、目的の数の解析動物が得られていない
G1KDの白血病発症率はマウス系等により大きく異なり、Balb/c系統のG1KDは白血病を発症しないことが分かっている。そこで、Balb/c系統のG1KDに誘導的に活性化型rasを発現させる実験系を構築する。Balb/c系統のG1KDマウスでも赤芽球系前駆細胞が蓄積していることが分かっているので、ドライバー変異となる恒常的Ras活性化を後天的に導入することで。白血病発症を誘導できると考えている。
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