キラルアミノ酸による糖尿病性腎症の病態解明と新規バイオマーカー開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03557
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 和田 隆志 金沢大学, その他部局等, その他 (40334784)
• 研究分担者: 古市 賢吾 金沢医科大学, 医学部, 教授 (50432125) ; 坂井 宣彦 金沢大学, 附属病院, 准教授 (60377421) ; 岩田 恭宜 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (90432137)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腎臓 / 糖尿病性腎症 / 糖尿病性腎臓病 / キラルアミノ酸 / バイオマーカー

研究実績の概要

未曾有の超高齢社会、糖尿病治療薬の進歩、統合的多因子介入などにより、糖尿病に関連する腎病変の臨床病態は大きく変貌している。糖尿病性腎臓病・糖尿病性腎症（腎症）は新規透析導入、慢性透析患者のいずれにおいても最大の原疾患である。そのため、超高齢社会を背景にし、多様化した腎症の予防、病態解明と克服が求められている。その病態解明とともに、腎症の病態に立脚し、予後などを反映する臨床的なバイオマーカー開発とその臨床応用も重要な視点である。これまで生体での意義が不明であったキラルアミノ酸が技術革新により分析可能となってきた。本研究では、本研究では、生命現象に必須なアミノ酸、ことにD体、L体を識別するキラルアミノ酸に注目する。これまでの国内外での研究は総アミノ酸が主として対象であった。そのため、D体、L体を識別するキラルアミノ酸、ことにD-アミノ酸の生理的、疾病での役割は未だ十分には解明されていない。これまでの研究において、腸内微生物由来のD-アミノ酸の急性腎障害の意義を確認してきた。さらに、D-セリンがヒト急性腎障害のバイオマーカーであることも報告してきた。臨床的には、腎生検、血液検体が揃い、40年超の長期予後が追える腎生検による腎症コホートを有し、バイオマーカーとしての開発・検証が可能である。本研究では、生命活動に必須なアミノ酸、ことにキラルアミノ酸に注目し、生体での生理的意義、キラルアミノ酸を介した腎症の病態解明、新規バイオマーカー開発を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、生理的状態並びに腎症に関連する新たなバイオマーカーの開発を進めることである。キラルアミノ酸はこれまで高感度の測定技術がなく、ヒトでの動態、役割は未だ不明であった。申請者らはこれまで、D-セリンがヒト急性腎障害のバイオマーカーであることを見出した。本研究では、D-、L-アミノ酸を区別し、かつ網羅的に解析可能なキラルアミノ酸メタボロミクスを用い、キラルアミノ酸解析をしている。本年度は本趣旨のもと、検討を行った。本研究課題の進捗状況としては概ね順調に展開していると考えている。

今後の研究の推進方策

次年度以降も、申請書の計画通り、キラルアミノ酸を通じた病態解明、非侵襲的かつ早期診断、治療、予後を反映するキラルアミノ酸の病態解明と新規バイオマーカーとして臨床への還元を目指して研究を遂行する。サンプルを用いて、キラルアミノ酸分析を行い、臨床的意義を明らかにし、バイオマーカー開発につなげる。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal Bacterial Translocation Contributes to Diabetic Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Linh Hoang Thuy, Iwata Yasunori, Senda Yasuko, Sakai-Takemori Yukiko, Nakade Yusuke, Oshima Megumi, Nakagawa-Yoneda Shiori, Ogura Hisayuki, Sato Koichi, Minami Taichiro, Kitajima Shinji, Toyama Tadashi, Yamamura Yuta, Miyagawa Taro, Hara Akinori, Shimizu Miho, Furuichi Kengo, Sakai Norihiko, Wada Takashi 他
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 ページ: 1105～1119
  • DOI: 10.1681/ASN.2021060843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in the magnitude of serum potassium elevation in combination therapy with esaxerenone (CS‐3150) and sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitor in patients with diabetic kidney disease: Subanalysis of two phase 3 studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Shikata Kenichi、Ito Sadayoshi、Kashihara Naoki、Nangaku Masaomi、Wada Takashi、Okuda Yasuyuki、Sawanobori Tomoko、Sugimoto Kotaro
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cysteinylated Albumin as a Potential Biomarker for the Progression of Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Tadashi、Watanabe Hiroshi、Oniki Kentaro、Yoshida Akira、Kato Hiromasa、Nakano Takehiro、Tokumaru Kai、Fujita Issei、Arimura Nanaka、Maeda Hitoshi、Sakamoto Yuki、Kondo Nozomi、Morita Ayami、Saruwatari Junji、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Wada Takashi、et al
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 44 ページ: e115～e117
  • DOI: 10.2337/dc20-3003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carnitine/organic cation transporter 1 precipitates the progression of interstitial fibrosis through oxidative stress in diabetic nephropathy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Makiishi Shohei、Furuichi Kengo、Yamamura Yuta、Sako Keisuke、Shinozaki Yasuyuki、Toyama Tadashi、Kitajima Shinji、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Hirose-Sugiura Tomoko、Kaneko Shuichi、Kato Yukio、Wada Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 9093
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88724-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum hemoglobin concentration and risk of renal function decline in early stages of diabetic kidney disease: a nationwide, biopsy-based cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi Masayuki、Furuichi Kengo、Shimizu Miho、Toyama Tadashi、Yamamura Yuta、Oshima Megumi、Kitajima Shinji、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Wada Takashi et al
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 ページ: 489～497
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined changes in albuminuria and kidney function and subsequent risk for kidney failure in type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Oshima Megumi、Toyama Tadashi、Hara Akinori、Shimizu Miho、Kitajima Shinji、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Furuichi Kengo、Wada Takashi et al
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 9 ページ: e002311～e002311
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2021-002311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two-year longitudinal trajectory patterns of albuminuria and subsequent rates of end-stage kidney disease and all-cause death: a nationwide cohort study of biopsy-proven diabetic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi Masayuki、Furuichi Kengo、Hoshino Junichi、Toyama Tadashi、Shimizu Miho、Yamamura Yuta、Oshima Megumi、Kitajima Shinji、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Wada Takashi et al.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 9 ページ: e002241～e002241
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2021-002241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the relationship between hemoglobin levels and renal interstitial fibrosis on long-term outcomes in type 2 diabetes with biopsy-proven diabetic nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Miho、Furuichi Kengo、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Oshima Megumi、Ogura Hisayuki、Sato Koichi、Nakagawa Shiori、Yamamura Yuta、Miyagawa Taro、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Kitagawa Kiyoki、Yoshimura Mitsuhiro、Yokoyama Hitoshi、Wada Takashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 22 ページ: 319
  • DOI: 10.1186/s12882-021-02510-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of canagliflozin versus finerenone on cardiorenal outcomes: exploratory <i>post hoc</i> analyses from FIDELIO-DKD compared to reported CREDENCE results (2021)
  • 著者名/発表者名: Agarwal Rajiv、Anker Stefan D、Filippatos Gerasimos、Pitt Bertram、Rossing Peter、Ruilope Luis M、Boletis John、Toto Robert、Umpierrez Guillermo E、Wanner Christoph、Wada Takashi、Scott Charlie、Joseph Amer、Ogbaa Ike、Roberts Luke、Scheerer Markus F、Bakris George L
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: gfab336 ページ: -
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab336
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of the Gut Microbiota in Acute Kidney Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Taku、Iwata Yasunori、Nakade Yusuke、Wada Takashi
  • 雑誌名: Toxins 巻: 13 ページ: 369～369
  • DOI: 10.3390/toxins13060369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trajectories of kidney function in diabetes: a clinicopathological update (2021)
  • 著者名/発表者名: Oshima Megumi、Shimizu Miho、Yamanouchi Masayuki、Toyama Tadashi、Hara Akinori、Furuichi Kengo、Wada Takashi
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 17 ページ: 740～750
  • DOI: 10.1038/s41581-021-00462-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腎病理に基づくDKDコホート解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・古市賢吾・和田隆志
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における腎硬化症の側面 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・古市賢吾・和田隆志
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Strategies for anemia managementin diabetes and chronic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島恵・和田隆志
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病：病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和田隆志
  • 学会等名: 日本内科学会 第80回東海支部主催生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病：腎病理に基づく現状と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・和田隆志
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病の病態を反映する腎病理とバイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・古市賢吾・和田隆志
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] 腎腸連関と腎臓病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜・中出祐介・和田隆志
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] 重度尿蛋白を伴う糖尿病例に対するLDLアフェレシス (2021)
  • 著者名/発表者名: 原章規・遠山直志・和田隆志
  • 学会等名: 第42回日本アフェレシス学会学術大会
• [学会発表] 糖尿病合併CKDの腎病理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・和田隆志
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病性腎症研究会
• [図書] 糖尿病性腎臓病の病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・和田隆志
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 糖尿病性腎臓病の病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山直志・清水美保・古市賢吾・和田隆志
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 糖尿病性腎臓病の病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島恵・遠山直志・和田隆志
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 腎臓内科Controversy (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山直志・大島恵・清水美保・和田隆志
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 腎臓内科Controversy (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保・遠山直志・和田隆志
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 中外医学社