| 研究課題/領域番号 |
19H03564
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 教授 (90219212)
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| 研究分担者 |
木本 泰孝 九州大学, 大学病院, 助教 (40735487)
宮原 寿明 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 副院長 (10209934)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 遺伝性血管性浮腫 / C1インヒビター / 全国調査 |
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| 研究実績の概要 |
血管性浮腫は全身のさまざまな部位に突然の浮腫をきたす疾患である。顔面や四肢の腫れはもちろんのこと、激烈な腹痛、呼吸困難や窒息などをきたす場合があるため、プライマリーケアの領域では見逃してはならない疾患である。血管性浮腫は遺伝性、非遺伝性の大きく二つに分類されるが、それぞれの原因や病態はヘテロでありいまだ不明な点が多い。
本研究では、複数の学会や厚労省研究班と連携して患者レジストリを進め、原因や重症度に関与する遺伝子の同定をおこない、個々の病態にもとづいた治療法の展開を目的とする。
今年度は、厚労省難治性疾患等政策研究事業「原発性免疫不全症候群の診断基準・重症度分類尾および診療ガイドラインの確立に関する研究」研究班（主任研究者 野々山恵章教授、分担研究者 堀内孝彦）、一般社団法人日本補体学会（理事長 若宮伸隆教授、副理事長 堀内孝彦）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（理事長 平家俊男兵庫県立尼崎総合医療センター病院長、理事 堀内孝彦）の1研究班、2学会の共同事業として、全国の約5,000施設の内科、小児科、皮膚科を対象に先天性補体欠損症、遺伝性血管性浮腫の有無を尋ねる調査を行った。1次調査では約50％の施設から患者の有無について返事があり、現在2次調査としてより詳細な情報を収集している。同時に、遺伝性血管性浮腫の原因となりうる30遺伝子を選択し、その遺伝子のうち80％についてはすべてのエクソンを次世代シークエンスでシークエンスを行う系を確立できた。この遺伝子には従来遺伝性血管性浮腫の原因として既知のC1インヒビター、プラスミノーゲン、アンギオポエチン１、凝固XII因子が含まれる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の達成できていることは2点である。
一つは、遺伝性血管性浮腫の全国調査が進んでいることである。一般社団法人日本補体学会、一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会の2学会と厚労省「原発性免疫不全症候群の診断基準・重症度分類尾および診療ガイドラインの確立に関する研究」研究班と緊密な連携をとることができ、全国約5,000施設に調査票を送付し二次調査を進めている。全国規模の疾患調査によって遺伝性血管性浮腫の疫学や疾患像がはじめて明らかにできると考える。幸い、一次調査への返答は約50％の施設からいただいており、全国を網羅的に疾患の探索を行うことができていると考える。各施設の責任者を丹念に調査して、その責任者宛てで送付するという手間をかけたことが良好な返答率につながったと考えている。
もう一つは、遺伝子解析システムの構築を8割がた終了していることである。次世代シークエンサーを用いて候補30遺伝子を検討することによって、既知の4遺伝子（C1インヒビター、プラスミノーゲン、アンギオポエチン１、凝固XII因子）のみならず、新規の遺伝子異常の同定が可能になると考えられる。血管性浮腫の原因となるメディエーターはブラジキニンが考えられており、それに関連する凝固系、カリクレイン・キニン系、補体系の分子を選択したことは満足できる成果を生むと確信している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、3年の研究のうち1年目が終了している。研究の2年目は、全国疫学調査の2次調査結果を集計して、遺伝性血管性浮腫患者の疫学と患者像を明らかにしたい。また患者の登録も進めていく。
次世代シークエンサーを用いた遺伝性血管性浮腫の原因遺伝子解析システムを完成させ安定して稼働するように注力する。全国調査で見出された遺伝性血管性浮腫患者についてその原因遺伝子をこの遺伝子解析システムで検討する。全部で30遺伝子を選択しており、そのすべてのエクソンならびにエクソン・イントロン境界領域を検討する。もし、ある遺伝子に異常が見出された場合、既知の遺伝子では既報の遺伝子異常と照合したり、アレル頻度を既存のデータベースと比較して変異であるかどうかを検討する。またin silicoで各変異がその遺伝子がコードするタンパクの機能異常を起こすものかあるいは影響があまりないものか推定する。そして可能であればその遺伝子のwild typeと見出された変異について機能解析を行い、実際に機能異常が生じるかin vitro, in vivoで検討する。同時に変異が見つかった患者の血縁の家族について遺伝子解析を行い、その変異が血管性浮腫を生じさせるpenetrationの程度を見るとともに症状の有無と変異の有無とが一致するかを検討する。
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