| 研究課題/領域番号 |
19H03573
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
漆谷 真 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60332326)
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| 研究分担者 |
朝長 啓造 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (10301920)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / SOD1 / オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC) / 抗体 / 再生 / scFv / 細胞間伝搬 |
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| 研究実績の概要 |
家族性筋萎縮性側索硬化症の本邦最大の原因であるＳＯＤ１遺伝子変異による運動ニューロン変性は変異遺伝子によって生成されるミスフォールドＳＯＤ１が分子基盤である。近年アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いた核酸治療の開発が進み、ＳＯＤ１も治験が行われ有望な結果が得られつつある。しかし、現在のＡＳＯは野生型、変異型ともに転写抑制をするもので、野生型ＳＯＤ１の発現が低下する。以前は野生型ＳＯＤ１の減少はＡＬＳ病態とは無関係と考えられてきたが、近年ＳＯＤ１の機能喪失が原因と考えられる変異ＳＯＤ１症例が報告されたことから、変異ＳＯＤ１特異的な除去が求められる。本研究は、ミスフォールドＳＯＤ１を特異的に認識する独自のモノクローナル抗体Ｄ３－１から一本鎖抗体ｓｃＦｖを構築し、ボルナウイルスベクターを用いてオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）に感染させ、「治療抗体を分泌するＯＰＣの移植」という新規治療法を検証することを目的とするものである。
本年度は前年に引き続き、Ｈ４６Ｒ ＳＯＤ１ラットに対し抗ＳＯＤ１ ｓｃＦｖを発現するＢｏＤＶベクターを感染させたＯＰＣの髄腔内移植実験をおこない、有効性について等計画劇な有意差を得、脊髄の神経炎症、運動ニューロンの減少、さらに残存神経筋接合部数減少も有意に抑制することを確認した。加えて、このＯＰＣの脊髄実質への直接移植も実施したところ、脊髄移植ではＯＰＣの生着期間が短く、寿命延長効果は認められなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
一本鎖抗体分泌型OPCの移植治療の有効性の症状、病理学、生化学的確認、さらに投与経路の最適化をおえた。本年度は論文の執筆を開始し、追加実験に備えた採材と網羅解析を行うところまで到達した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は移植個体の脊髄のｍRNAのマイクロアレイ解析によって作用機序を網羅的に解析し、明らかな変動を認めた分子についてはリアルタイムPCR、免疫組織化学的解析を行う。有望な分子については、今後のさらなる治療研究の鍵分子として活用できることを期待している。
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