神経核内封入体病（NIID）の原因遺伝子同定と病態解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03577
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 曽根 淳 愛知医科大学, 付置研究所, 講師 (40513750)
• 研究分担者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 吉田 眞理 愛知医科大学, 付置研究所, 特命研究教授 (60288545) ; 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (80325638)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: NOTCH2NLC / GGCリピート / 核内封入体 / 認知症 / 神経変性疾患 / DWI / 皮膚生検 / 白質脳症

研究実績の概要

NIIDが疑われる症例に対し、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート延長の有無を、Repeat Primed PCR 法およびFluorescence amplicon length analysis を用いて検討した結果、新たに62例を解析、蓄積した。また、１例については病理解剖を施行し、現在病理学的に解析を行なっている。特に網膜での異常所見を認めたため、他の神経組織とともに病理学的に解析を進めている。
これらの症例を加え、病理所見および遺伝子検査の双方で診断された合計150例のNIID症例について臨床像を解析した。初発症状としてもの忘れを初発に受診する例が、150例の中で94例と大半を占めた。頭部MRI 画像で白質脳症、DWI画像で皮髄境界に沿った異常高信号領域を100%の症例で認め、FAB低下例が83.1%と高頻度で認められた。筋力低下を主症状とする筋力低下群にでは、発症年齢が平均で27.5才と低いかわりに、病期の長い症例が多く含まれていた。その他群としてまとめた症例では、大半は発熱、頭痛、意識障害で発症する脳炎様症状が初発症状であった。
また、ヒト線維芽細胞を用い、GGCリピートを延長させたNOTCH2NLC遺伝子を発現する培養細胞モデルを、CRISPR-CAS9システムを利用し、作出を進めている。　他の遺伝子の作用の影響を除くため、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート延長のない細胞に、GGCリピートを挿入するモデルを作成している。作成後に、リピートの有無による細胞活性のパラメータの差、タンパク質発現の差の検討など、NIIDの病態解明、治療法の開発につながる研究を推進する予定である。また、GGCリピート延長により発現する異常なタンパク質に対する特異抗体を用いて、核内封入体の構成成分の同定、さらに細胞内での分布、動態について検討している。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

神経核内封入体病の概要について記載したホームページを作成した、また、2021年に施行された「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」に対応する形で倫理審査を受け、承認された NIIDに関する全国疫学調査の研究参加についても情報を発信し、説明動画、同意書などを掲載予定となっている。

研究成果

• [雑誌論文] Perfusion abnormality in neuronal intranuclear inclusion disease with stroke-like episode: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kutsuna Fumiya、Tateishi Yohei、Yamashita Kairi、Kanamoto Tadashi、Hirayama Takuro、Shima Tomoaki、Nagaoka Atsushi、Yoshimura Shunsuke、Miyazaki Teiichiro、Sone Jun、Izumo Tsuyoshi、Tsujino Akira
  • 雑誌名: Cerebral Circulation - Cognition and Behavior 巻: 3 ページ: 100127～100127
  • DOI: 10.1016/j.cccb.2022.100127
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経核内封入体病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 36巻 ページ: 134-141
• [雑誌論文] Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H,Yamaguchi D,Nyquist K,Yabuki Y,Miyatake S、Uchiyama Y、Hamanaka K,Saida K,Koshimizu E,Tsuchida N,Fujita A、Mitsuhashi S、Ohbo K、Satake Y、Sone J、Doi H、Morihara K、Okamoto T、Takahashi Y、Wenger A M.、Shioda N,Tanaka F,Matsumoto N,Mizuguchi T
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01192-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of neuronal intranuclear inclusion disease with serial MRI changes observed from before onset of forgetfulness (2021)
  • 著者名/発表者名: Oda Ryosuke、Fujikura Mai、Hayashi Takashi、Matsuya Manabu、Sone Jun、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Rinsho Shinkeigaku 巻: 61 ページ: 727～732
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease With Dynamic Perfusion Changes Lacking Typical Signs on Diffusion-Weighted Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikumoto Mai、Nezu Tomohisa、Shiga Yuji、Motoda Atsuko、Toko Megumi、Kurashige Takashi、Ueno Hiroki、Takahashi Tetsuya、Morino Hiroyuki、Sone Jun、Iwasaki Yasushi、Sobue Gen、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 7 ページ: e601～e601
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translation of GGC repeat expansions into a toxic polyglycine protein in NIID defines a novel class of human genetic disorders: The polyG diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Boivin M、Deng J、Pfister V、Grandgirard E、Oulad-Abdelghani M、Morlet B、Ruffenach F、Negroni L、Koebel P、Jacob H、Riet F、Dijkstra A A.、McFadden K、Clayton W A.、Hong D、Miyahara H、Iwasaki Y、Sone J、Wang Z、Charlet-Berguerand N
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 ページ: 1825～1835.e5
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2021.03.038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FXTAS is difficult to differentiate from neuronal intranuclear inclusion disease through skin biopsy: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Toko Megumi、Ohshita Tomohiko、Kurashige Takashi、Morino Hiroyuki、Kume Kodai、Yamashita Hiroshi、Sobue Gen、Iwasaki Yasushi、Sone Jun、Kawakami Hideshi、Maruyama Hirofumi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 21 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02425-z
  • 査読あり
• [学会発表] 白質脳症 Up Date (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経核内封入体病(NIID)の臨床病理像の解析および原因遺伝子同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NIIDのNOTCH2NLC GGCリピート延長と臨床病理像 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根淳
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [図書] 脳神経内科診断ハンドブック (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 593
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-32878-5
• [図書] 臨床に役立つ 末梢神経障害テキスト (2022)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 脳神経疾患最新の治療2021-2023 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽根 淳
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22785-3
• [備考] JaNIIDSホームページ
  • URL: https://janiids.org/