シナプス膜移行異常モデルを用いた新規自閉症治療標的の検討

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03581
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 松崎 秀夫 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
• 研究分担者: 出雲 信夫 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70368976) ; 岩田 圭子 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (30415088) ; 謝 敏カク 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (40444210) ; 深澤 有吾 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60343745) ; 石川 保幸 前橋工科大学, 工学部, 准教授 (90346320)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / NSF / シナプス / SERT / AMPA受容体

研究実績の概要

我々はN-ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）の機能異常が自閉スペクトラム症の病態に関わる可能性をつきとめ，独自に開発したNSFヘテロノックアウトマウスに同様の行動異常が現れることを発見した。このマウスでは、電子顕微鏡による検討で脳内海馬ニューロンのシナプス膜上にてAMPA型グルタミン酸受容体（AMPA-R）の発現が低下している所見も認められた。そこで本研究では、近年報告されたAMPA-Rのシナプス膜移行を促す化合物edonerpic maleateと運動負荷をNSFヘテロノックアウトマウスに与え、マウスに現れる自閉スペクトラム症様の表現型が修復できるか否か検証することを目的とした。
昨年edonerpic maleateの投与が見送られたため、令和２年度はNSFヘテロノックアウトマウスに運動負荷を与え、マウスの表現型を修復するかについて検討した。その結果、マウスの自発的なWheel running運動はNSFヘテロノックアウトマウスの立ち上がり回数（常同行動）を軽減させることが判明した。しかし現時点でマウスが示す社会性の低下については回復しなかった。さらに、ampakineの投薬も検討した。今後も行動実験を進めていくが、新型コロナウイルス感染症のため、現在のデータの範囲でFrontiers in Geneticsに投稿することとした。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルス感染症拡大防止の観点から動物の行動実験が制約を受け、かつマウスの交配を担当するスタッフ（学生や技術補佐員）の立ち入りも制限されてマウスが思うように殖えなかった。

今後の研究の推進方策

運動負荷の行動実験を可能な範囲で実施し、新型コロナウイルス感染症の収束に期待する。さらに現時点で得られているデータの範囲で論文投稿を進める。

研究成果

• [雑誌論文] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorder correlate with social interaction． (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Iwata K, Miyachi T, Takagai S, Wakusawa K, Nara T, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Kurita D, Kameno Y, Wakuda T, Takebayashi K, Iwata Y, Fujioka T, Hirai T, Toyoshima M, Ohnishi T, Toyota T, Maekawa M, Yoshikawa T, Maekawa M, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Mori N, Matsuzaki H*．
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 58 ページ: 102917
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential role of fatty acid binding protein 4 in the pathophysiology of autism spectrum disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto-Mitsuyama C, Hamazaki K, Balan S, Wada Y, Esaki K, Takagai S, Tsuchiya KJ, Nakamura K, Iwata Y, Nara T, Iwayama Y, Toyota T, Nozaki Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Matsuoka S, Tsujii M, Mori N, Matsuzaki H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Brain Communication 巻: 2(2) ページ: fcaa145
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcaa145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased plasma lipoprotein lipase activity in males with autism spectrum disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Usui N, Iwata K, Miyachi T, Tsuchiya KJ, Xie MJ, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Matsuzaki H*.
  • 雑誌名: Research in Autism Spectrum Disorders 巻: 77 ページ: 101630
  • DOI: 10.1016/j.rasd.2020.101630
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous evaluation of antioxidative serum profiles facilitates the diagnostic screening of autism spectrum disorder in under-six-year-old children． (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirayama A, Wakusawa K, Fujioka T, Iwata K, Usui N, Kurita D, Kameno Y, Wakuda T, Takagai S, Hirai T, Nara T, Ito H, Nagano Y, Oowada S, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Matsuzaki H*.
  • 雑誌名: Scienific Reportts 巻: 10（1） ページ: 20602
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77328-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorders correlate with social interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Iwata K, Usui N.
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会、2020年9月10日、WEB開催
• [学会発表] 自閉スペクトラム症のエネルギー代謝異常の研究． (2020)
  • 著者名/発表者名: 松﨑秀夫
  • 学会等名: 第11回自閉症学研究会、2021年1月24日、WEB開催
• [産業財産権] 自閉症スペクトラム障害の判定方法、自閉症スペクトラム障害の判定用キット及び測定データ取得方法 (2019)
  • 発明者名: 平山暁、松﨑秀夫
  • 権利者名: 平山暁、松﨑秀夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 6830578