| 研究課題/領域番号 |
19H03606
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
天滿 敬 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90378787)
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| 研究分担者 |
平田 雅彦 大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (00268301)
近藤 直哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (80756172)
秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
尾江 悟 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107)
藤森 功 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (70425453)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 内用放射線療法 / 免疫療法 / がん微小環境 / FABP4 |
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| 研究実績の概要 |
１．がん関連脂肪細胞（CAA）を標的とする内用放射線治療用薬剤開発
本研究項目では、CAA細胞内に高発現し、がん細胞の増殖や転移能の亢進に関与する脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質（FABP4）をターゲットとした薬剤の開発を進めている。本年度においては、これまでに研究代表者らが開発したFABP4を標的とする核医学分子イメージング用放射性ハロゲン標識プローブ（18F-FTAP1、123/125I-TAP1）の構造を基に、その物性改善を目指した複数の誘導体を設計・合成した。具体的には、構造中のフェニル基のピリジル基への置換、リンカー構造の変更、放射性ハロゲン導入位置の変更、新規置換基の導入等を検討した。そのうちの幾つかの誘導体はFTAP1と同等のFABP4結合親和性を有することを見い出し、フェニル基に直接フッ素を導入した誘導体においては非放射性フッ素を用いた予備検討によりピナコールボロノ基導入前駆体からの合成反応が可能であることを認めた。
２．がん関連マクロファージ（TAM）を標的とする内用放射線治療用薬剤開発
TAMは腫瘍の発生、進行、転移を制御することが明らかとなり、最近がん治療標的として大きな注目を集めている。TAMは主にM2マクロファージと考えられることから、本研究項目では、M2マクロファージあるいはM1からM2への分極を制御する分子を標的とした薬剤開発を進めている。本年度においては、これまでの研究代表者らの実績を背景に有望なM2マクロファージ標的分子と期待されるMMP12やp38aを対象とした放射性ヨウ素標識プローブの合成法改善および評価実験に取り組み、高い有効性を示唆した。
３．MT1-MMPを標的とする新たなCAR-T治療法の構築
本研究項目において本年度は、がん細胞膜上に発現するMT1-MMPを標的としたCARコンストラクトの設計準備に着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
「研究実績の概要」に記載の通り、CAA標的薬剤開発ではFABP4を標的とした種々の誘導体設計・合成を進めいくつかの有望なハロゲン導入化合物を見い出してきており、TAM標的薬剤開発ではMMP12やp38aを標的とした有望な放射性ハロゲン標識化合物を得てきている。
以上より、本研究課題初年度の進捗状況はおおむね順調と考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．CAAを標的とする内用放射線治療用薬剤開発
本研究項目では、これまでに得られている結果を受けて、より有効と考えられる誘導体の設計・合成・評価を進めていく。FABP4に対する結合親和性を評価して候補化合物を絞り込み、細胞膜透過性やFABPサブタイプ選択性などのインビトロ評価を進めていく。有望な結果が得られた誘導体については、標識前駆体を合成し、放射性ハロゲン元素の導入検討を行う。得られた標識体を用いて、脂溶性や血漿中安定性などのインビトロ評価を行うとともに、モデル動物を用いて体内動態や血中クリアランスを調べる。得られた結果は常に分子設計にフィードバックし、有効なCAA標的薬剤の創出につなげる。
２．TAMを標的とする内用放射線治療用薬剤開発
本研究項目では、これまでに得られている結果を受けてさらなるインビボ評価を推進し、M2マクロファージを標的とした薬剤としての有効性と可能性を調べていく。また、新たな標的候補分子の探索とそれを標的とした新規ハロゲン導入化合物の設計・合成を行い、引き続くインビトロ・インビボ評価と最適化検討により、有効なTAM標的薬剤の創出につなげる。
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