| 研究実績の概要 |
新たなゲノム解析戦略でステロイド依存性ネフローゼ症候群の遺伝的背景の解明を試みた。解析対象は、ステロイド依存性ネフローゼ症候群の同胞（姉弟） 発症（両親は非罹患）の家系とし、常染色体劣性遺伝・X連鎖性遺伝を想定し、全エクソーム解析を実施することにより、新規病因遺伝子を検索する。その後、見いだされ た遺伝子変異の病因性を細胞レベル、動物レベルで検証する。申請者らは、この戦略で、ITSN2という新規病因遺伝子の同定に成功し、更に他のネフローゼ症候群 家系においてISTN2関連遺伝子の変異スクリーニングにより、６個の新規ネフローゼ病因遺伝子を同定した（Nat Commun, 2018;9:1 960）。今回の研究では、同様 の戦略を用い、新たな同胞発症家系の解析を進め、新規病因遺伝子の解明を試みた。これまでに解析した同胞家系のなかで、新たな病因遺伝子変異の候補を見出した。遺伝子変異は、IL1RAP遺伝子に見いだされ、罹患同法は共に複合ヘテロ接合体、両親は一方の遺伝子の保因者で あった。この変異遺伝子を持つIL1受容体を培養細胞に発現させ、その性質を検索したところ、IL1の結合能が低下していることを見出した（Int Immunol. 2020 Apr 12;32(4):283-292）。そこで、動物レベルの検証を行うべく、Il1rap遺伝子ノックアウト・マウスの解析を行った。しかしながら、Il1rap遺伝子ノックアウト・マウスの尿蛋白質排出量は、野生型マウスの排出量と有意差を認めなかった。また、LPSなどによる炎症惹起時にも尿中蛋白濃度にも変化がないことから、ネフローゼ症候群の病因遺伝子となっている確証を得ることは出来なかった。今後は、マウスの遺伝学的背景を変化させるなどの検証が必要と考えられる。
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