小児急性リンパ性白血病発症にかかわる遺伝学的背景の検討

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03614
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267)
• 研究分担者: 盛武 浩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40336300) ; 浦山 ケビン 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 社会医学研究部, 部長 (60726850) ; 重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, ユニット長 (70617464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 小児 / レアバリアント / 疾患感受性

研究実績の概要

小児白血病の4.4％に既知の家族性腫瘍にかかわる遺伝子の異常がある。またPAX5やIKZF1の生殖細胞レベル異常による家族性急性リンパ性白血病(家族性ALL)が報告されている。しかし、その遺伝的背景の全貌についてはまだ十分に研究が進んでいない。そこで小児急性リンパ性白血病（ALL）の遺伝学的背景を明らかにするため下記の2つのアプローチで検討を行った。
１、ディスカバリーコホートとして小児ALLを発症した患者由来正常体細胞DNA582例を用いて、これまで家族性ALLの疾患感受性遺伝子として報告のあるIKZF1、PAX5、またB細胞分化にかかわる代表的な転写因子としてTCF3及びGWASによって明らかにした疾患感受性遺伝子候補ARID5B についてターゲットシークエンスを行った。
２、PAX5異常による家族性ALLは世界的にも数家系のみで報告されている。本邦でも、これまでに申請者らが1家系のみを同定している。その1家系についてその免疫機能を検討したところIgMメモリー細胞の減少、形質細胞様樹状細胞の減少をみとめた。これらの発見がPAX5異常症に共通した現象かどうか、欧米と協力し解析を行っている。新規の同定されたPAX5のバリアントについて、その臨床像を検討したところ、無ガンマグロブリン血症を合併した、分類不能型免疫不全症(CVID)であることが明らかとなった。
３、乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子の同定
GWASにより乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子多型の同定を行う。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

１、小児ALLの遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で、その結果IKZF1　0個、PAX5 6個、ARID5B　7個、TCF3　8個のレアバリアントが同定された。PAX5のバリアントの一つにおいて転写因子活性の低下を持つバリアントが同定された。TCF3に同定されたバリアントはいずれも転写機能は正常だった。TCF3に関しては米国のグループと連携し、4,405のALLの検体を解析し106例のバリアントを同定し、そのうち8個がナンセンス変異であった。またHLHドメインに位置する3つのバリアントの転写活性を検討したところ、そのうちの2つで転写因子活性の低下があることが明らかとなった。
２、免疫不全を合併したALLから新規に同定されたPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。
３、これまでの乳児ALL131例の患者由来正常体細胞および768例の正常人検体のジェノタイピングを終了しQCコントロールを行った。

今後の研究の推進方策

１、小児ALLの遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で同定されたバリアントの機能について、転写因子活性を中心に、さらに解析を進める。

２、免疫不全を合併したALLから新規に同定されたPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。B細胞分化の視点から、その表現型を検討する。

３、QCコントロール済みの検体を用いて、インピュテーションを行いGWAS解析へと進む。

研究成果

• [雑誌論文] Functional characterization of a germline ETV6 variant associated with inherited thrombocytopenia, acute lymphoblastic leukemia, and salivary gland carcinoma in childhood (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Hiroshi、Nishiyama Yohei、Kamma Hiroshi、Chiba Tomohiro、Fujiwara Masachika、Karaho Takehiro、Kogashiwa Yasunao、Morio Tomohiro、Yan Kunimasa、Bessho Fumio、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 217～222
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02885-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of germline GATA2 and SAMD9/9L variants in paediatric haematological disorders with monosomy 7 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. Tanase-Nakao, K. Shima, H. Shirai, R. Yoshida, K. Osumi, T. Deguchi, T. Mori, M. Arakawa, Y. Takagi, M. Miyamura, T. Sakaguchi, K. Toyoda, H. Ishida, H. Sakata, N. Imamura, T. Kawahara, Y. Morimoto, A. Koike, T. Yagasaki, H. Ito, S. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Narumi, S. Kato, M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 191 ページ: 835～843
  • DOI: 10.1111/bjh.17006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] X連鎖無ガンマグロブリン血症における白血病発症因子のゲノム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村聡,成戸卓也,星野顕宏,天野敬史郎,岩本彰太郎,平山雅治,Andrew Grigg,Julian J.Bosco,右田昌宏,高木正稔,小原収,森尾友宏,Menno C.van Zelm,金兼弘和
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] 生殖細胞系列遺伝子異常により発症する血液腫瘍 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙木正稔
  • 学会等名: 第24回栃木県血液疾患講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期にホジキンリンパ種を発症し、成人後に免疫グロブリン低下を指摘されALPS-FASと診断された一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yohei Nishiyama, Etsushi Toyofuku, Tsubasa Okano, Motoi Yamashita, Takahiro Kamiya, Akifumi Endo, Hirokazu Kanegane, Masatoshi Takagi, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会