小児急性リンパ性白血病発症にかかわる遺伝学的背景の検討

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03614
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267)
• 研究分担者: 盛武 浩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40336300) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 専門職大学院公衆衛生学研究科(公衆衛生大学院), 教授 (60726850) ; 重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (70617464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 小児 / レアバリアント / 疾患感受性

研究実績の概要

小児急性リンパ性白血病(ALL)の遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で、その結果IKZF1 0個、PAX5 6個、TCF3 8個、ARID5B 7個の レアバリアントが同定された。
バリアントをサブクローニングし、転写因子の活性を検討したところPAX5のバリアントの内2つは転写因子活性の低下を認めた。後方視的にこのバリアントを持つ患者情報を調べたところ、このうち1つのバリアントを持つ患者は分類不能型免疫不全症を合併していた。そこで、このPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。その結果、PAX5のバリアントを持つノックインマウスはB細胞の分化異常、白血病発症の易感受性があることが明らかとなった。
TCF3に同定されたバリアントは、バリアントをサブクローニングし、転写因子の活性を検討したところ、いずれも転写機能は正常だった。そこでTCF3に関しては米国のグループと連携し、4,405例のALLの検体を解析した。4,405例の中から106例のバリアントを同定し、そのうち8個がナンセンス変異であった。HLHドメインに位置する3つのバリアントの転写活性を検討したところ、そのうちの2つで転写因子活性の低下があることが明らかとなった。
兄弟3名で急性リンパ性白血病を発症した家系例から、機能低下をきたすPAX5多型を検出した。本症例を契機として、国際共同研究により機能低下をきたすPAX5多型の家系3家系を集積し、その臨床的特徴、免疫異常、遺伝学的特性を明らかにした。
乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子の同定するため、乳児白血病　128検体、コントロール7549検体を用いて、GWAS解析を行った。疾患感受性候補領域(OR 11.91 P= 1.685E-47)を同定した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] INGEMM La Paz University Hospital(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: INGEMM La Paz University Hospital
• [国際共同研究] Technical University of Munich(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Technical University of Munich
• [国際共同研究] St. Jude Children's Reserch Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: St. Jude Children's Reserch Hospital
• [雑誌論文] Clinical Courses of IKAROS and CTLA4 Deficiencies: A Systematic Literature Review and Retrospective Longitudinal Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A. Toyofuku E. Mitsuiki N. Yamashita M. Okamoto K. Yamamoto M. Kanda K. Yamato G. Keino D. Yoshimoto-Suzuki Y. Kamizono J. Onoe Y. Ichimura T. Nagao M. Yoshimura M. Tsugawa K. Igarashi T. Mitsui-Sekinaka K. Sekinaka Y. Doi T. Yasumi T. Nakazawa Y. Takagi M. Imai K. Nonoyama S. Morio T. Latour S. Kanegane H.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 784901
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.784901
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M. Kuehn, H. S. Okuyama, K. Okada, S. Inoue, Y. Mitsuiki, N. Imai, K. Takagi, M. Kanegane, H. Takeuchi, M. Shimojo, N. Tsumura, M. Padhi, A. K. Zhang, K. Y. J. Boisson, B. Casanova, J. L. Ohara, O. Rosenzweig, S. D. Taniuchi, I. Morio, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 22 ページ: 893～903
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genomics analysis of leukaemia predisposition in X‐linked agammaglobulinaemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, A. Naruto, T. Miyamoto, S. Grigg, A. Bosco, J. J. Hoshino, A. Amano, K. Iwamoto, S. Hirayama, M. Migita, M. Ohara, O. Takagi, M. Morio, T. van Zelm, M. C. Kanegane, H.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 193 ページ: 1277～1281
  • DOI: 10.1111/bjh.17459
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of Li‐Fraumeni syndrome in Japan: A review study by the special committee of JSHT (2021)
  • 著者名/発表者名: Funato Michinori、Tsunematsu Yukiko、Yamazaki Fumito、Tamura Chieko、Kumamoto Tadashi、Takagi Masatoshi、Kato Shunsuke、Sugimura Haruhiko、Tamura Kazuo、for the Li‐Fraumeni syndrome special committee of the Japanese Society for Hereditary Tumors (JSHT)
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2821～2834
  • DOI: 10.1111/cas.14919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>NUDT15</i> variants confer high incidence of second malignancies in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y. Yeoh AEJ. Moriyama T. Li CK. Kudo K. Arakawa Y. Buaboonnam J. Zhang H. Liu HC. Ariffin H. Chen, Z. Kham SKY. Nishii R. Hasegawa D. Fujimura J. Keino D. Kondoh K. Sato A. Ueda T. Yamamoto M. Taneyama Y. Hino M. Takagi M. Ohara A. Ito E. Koh K. Hori H. Manabe A. Yang JJ. Kato M.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 ページ: 5420～5428
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 生殖細胞系列PAX5バリアントをもつCVID を合併したBCP-ALLの病態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本智史
  • 学会等名: 第157回 小児血液腫瘍免疫懇話会
• [学会発表] Characteristics of Li-Fraumeni Syndrome in Japan; A Review Study by the Special Committee of the JSHT (2021)
  • 著者名/発表者名: Funato M Tsunematsu Y Yamazaki F Tamura C Kumamoto T Takagi M Kato S Sugimura H Tamura K
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Takagi
  • 学会等名: Final meeting EU-COST Action LEGEND
  • 国際学会
• [学会発表] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Adela Escudero Lopez
  • 学会等名: 第156回 小児血液腫瘍免疫懇話会