難治性急性リンパ性白血病に対するプレシジョン・メディシンを目指した異分野融合研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03615
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 犬飼 岳史 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30293450)
• 研究分担者: 原間 大輔 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (10774078) ; 渡邊 敦 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任助教 (30610498) ; 大城 浩子 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (50377537) ; 合井 久美子 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (70324192) ; 赤羽 弘資 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90377531)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 難治性 / 薬剤感受性 / ゲノム編集 / 個別化治療

研究実績の概要

難治性の急性リンパ性白血病症例において根治を得るには、個別化した治療法の確立が急務である。本研究は、主として難治性の白血病症例から樹立された多数の細胞株を活用して、薬剤感受性と関連するゲノム情報を同定する新たな取り組みである。各株の多様な化学療法剤・低分子化合物・細胞傷害因子の感受性とゲノム情報をデータベース化し、国内外の多様なバック・グラウンドを持つ研究者との連携を深めることで、難治性白血病における薬剤感受性モデルとしての有用性について検討を進めて成果をあげてきた。
本年度の論文成果としては、小児ALLの化学療法において最も重要な薬剤であるステロイド剤の感受性において、ステロイド受容体(NR3C1)遺伝子とWHSC1遺伝子の変異の意義について100株を超えるALL細胞株を対象に明らかにした(J Steroid Biochem Mol Biol. 2022;218:106068)。また小児ALLの維持療法の基本薬である6MP感受性において、NUDT15遺伝子の多形とNT5C2およびPRPS1遺伝子変異の意義について100株を超えるALL細胞株をモデルにして検証した(J Cell Mol Med. 2021;25:105218)。さらに、T-ALLの治療成績の向上に欠かせない治療薬であるアスパラギナーゼ感受性において、ASNS遺伝子のメチル化状態の重要性を細胞株および臨床検体で明らかにすることが出来た(Blood Adv. 2022;6:212-224)。また、同種造血幹細胞移植やCAR-T細胞療法、Blinatumomabの免疫学的な抗白血病効果を仲介する細胞傷害因子であるTRAIL受容体遺伝子のメチル化状態の意義について、細胞株および臨床検体を用いて明らかにした(Genes. 2021;12:864)。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Cancer Science Institute of Singapore
• [国際共同研究] Karolinska University Hospital(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska University Hospital
• [雑誌論文] Successful treatment of intractable gastrointestinal tract graft-vs-host disease with oral beclomethasone dipropionate in pediatric and young adult patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane Koshi、Watanabe Atsushi、Somazu Shinpei、Harama Daisuke、Shinohara Tamao、Kasai Shin、Oshiro Hiroko、Goi Kumiko、Hasuda Norio、Ozawa Chihiro、Sugita Kanji、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 101 ページ: -
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000029054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of allele-specific methylation of the ASNS gene with asparaginase sensitivity and prognosis in T-ALL (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane K, Kimura S, Miyake K, Watanabe A, Kagami K, Yoshimura K, Shinohara T, Harama D, Kasai S, Goi K, Kawai T, Hata K, Kiyokawa N, Koh K, Imamura T, Horibe K, Look AT, Minegishi M, Sugita K, Takita J, Inukai T.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 ページ: 212～224
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004271
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identifies rationally designed combination therapies for CRLF2-rearranged Ph-like ALL (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Kensuke、Yamauchi Takuji、Semba Yuichiro、Nogami Jumpei、Imanaga Hiroshi、Terasaki Tatsuya、Nakao Fumihiko、Akahane Koshi、Inukai Takeshi、Verhoeyen Els、Akashi Koichi、Maeda Takahiro
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 ページ: 748～760
  • DOI: 10.1182/blood.2021012976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CN470 is a BET/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitor and has an anti-tumor activity against MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi Natsuki、Yoshioka Makoto、Tanaka Kuniaki、Yang Shyh-Ming、Akahane Koshi、Toda Yuki、Hosogi Shigekuni、Inukai Takeshi、Okada Seiji、Maloney David J.、Nakahata Tatsutoshi、Takita Junko、Kato Itaru、Ashihara Eishi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 590 ページ: 49～54
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor gene mutations confer glucocorticoid resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamai Minori、Kasai Shin、Akahane Koshi、Thu Thao Nguyen、Kagami Keiko、Komatsu Chiaki、Abe Masako、Watanabe Atsushi、Goi Kumiko、Miyake Kunio、Inaba Toshiya、Takita Junko、Goto Hiroaki、Minegishi Masayoshi、Iwamoto Shotaro、Sugita Kanji、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 218 ページ: 106068～106068
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heme activates platelets and exacerbates rhabdomyolysis-induced acute kidney injury via CLEC-2 and GPVI/FcRγ (2021)
  • 著者名/発表者名: Oishi Saori、Tsukiji Nagaharu、Otake Shimon、Oishi Naoki、Sasaki Tomoyuki、Shirai Toshiaki、Yoshikawa Yuri、Takano Katsuhiro、Shinmori Hideyuki、Inukai Takeshi、Kondo Tetsuo、Suzuki-Inoue Katsue
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 ページ: 2017～2026
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IMiDs uniquely synergize with TKIs to upregulate apoptosis of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cells expressing a dominant-negative IKZF1 isoform (2021)
  • 著者名/発表者名: Harama Daisuke、Yahata Takashi、Kagami Keiko、Abe Masako、Ando Norie、Kasai Shin、Tamai Minori、Akahane Koshi、Inukai Takeshi、Kiyokawa Nobutaka、Ibrahim Abd Aziz、Ando Kiyoshi、Sugita Kanji
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41420-021-00523-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Modification of Death Receptor Genes for TRAIL and TRAIL Resistance in Childhood B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Atsushi、Miyake Kunio、Akahane Koshi、Goi Kumiko、Kagami Keiko、Yagita Hideo、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 ページ: 864～864
  • DOI: 10.3390/genes12060864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIR3DL1 Allotype-Dependent Modulation of NK Cell Immunity against Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kiyotaka、Shindo Takero、Ngo Huong Thi、Nakayama-Hosoya Kaori、Akahane Koshi、Tamai Minori、Nguyen Thao T. T.、Kawana-Tachikawa Ai、Inukai Takeshi、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 5 ページ: 687～702
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2100054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of tyrosine kinase inhibitors and the MCL1 inhibitor S63845 exerts synergistic antitumorigenic effects on CML cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Malyukova Alena、Ujvari Dorina、Yektaei-Karin Elham、Zovko Ana、Madapura Harsha S.、Keszei Marton、Nagy Noemi、Lotfi Kourosh、Bj?rn Niclas、Wallvik Jonas、Tamai Minori、Nguyen Thao T. T.、Akahane Koshi、Inukai Takeshi、Stenke Leif、Salamon Daniel
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04154-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NUDT15 polymorphism and NT5C2 and PRPS1 mutations influence thiopurine sensitivity in acute lymphoblastic leukaemia cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Somazu Shinpei、Tanaka Yoichi、Tamai Minori、Watanabe Atsushi、Kagami Keiko、Abe Masako、Harama Daisuke、Shinohara Tamao、Akahane Koshi、Goi Kumiko、Sugita Kanji、Moriyama Takaya、Yang Jun、Goto Hiroaki、Minegishi Masayoshi、Iwamoto Shotaro、Takita Junko、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine 巻: 25 ページ: 10521～10533
  • DOI: 10.1111/jcmm.16981
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] TKIs suppress the laminin adhesion of Ph+ALL (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 和也, 佐藤 広樹, 齋藤 衣子, 渡邊 敦, 杣津 晋平, 赤羽 弘資, 合井 久美子, 中村 誠, 古市 嘉行, 根本 篤, 加賀美 恵子, グエン タオ, 杉田 完爾, 犬飼 岳史
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Associations of NR3C1 mutations and glucocorticoid resistance in BCP-ALL cell lines (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉井 望雅, 笠井 慎, タオ グエン, 加賀美 恵子, 渡邊 敦, 赤羽 弘資, 矢ヶ崎 英晃, 合井 久美子, 三宅 邦夫, 後藤 裕明, 峯岸 正好, 岩本 彰太郎, 犬飼 岳史
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Introduction of relapsed ALL-specific mutation in NT5C2 into lymphoid leukemia model by CRISPR/Cas9 (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Thao, Tamai Minori, Harama Daisuke, Kagami Keiko, Kasai Shin, Watanabe Atsushi, Akahane Koshi, Goi Kumiko, Inukai Takeshi
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Establishment of thiopurine-resistant acute lymphoblastic human lymphoid leukemia models acquiring relapse-specific mutations in the PRPS1 gene using CRISPR/Cas9 system (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Thao, Tamai Minori, Harama Daisuke, Kagami Keiko, Kasai Shin, Watanabe Atsushi, Akahane Koshi, Goi Kumiko, Inukai Takeshi
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
• [備考] 山梨大学小児科ホームページ
  • URL: https://yuhp-ped.jp
• [産業財産権] 胃がん細胞の増殖抑制剤、胃がんの腫瘍形成抑制剤、 胃がんを治療するための医薬、及び薬効予測方法 (2021)
  • 発明者名: 犬飼岳史, 渡辺敦, 三宅邦夫, 赤羽弘資
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-116120