|
本研究課題では『ダウン症候群に見られる多彩な中枢神経症状の病態メカニズムが‘21番染色体の遺伝子量効果’と‘すべての染色体に共通のストレス作用’の両者が複雑に作用することによって発症する』という仮説をもとに、① iPS細胞にゲノム編集技術を駆使することで精緻な疾患モデルを樹立し、② 量効果をおよぼす責任遺伝子の探索を行うとともに、③ トリソミー誘導性ストレスがもたらす病態形成過程を追うことによって、ダウン症の中枢神経障害に対する真の治療薬開発を目指している。
今年度はまず、トリソミー神経細胞における病的表現型を知るためにダウン症・18，13トリソミーiPS細胞から神経細胞・アストロサイトへの分化誘導を試み、それらの共培養を行った。神経細胞単独では、健常児のものに比較してダウン症・13，18トリソミーにおいて有意にタンパク凝集体の蓄積と神経細胞死が引き起こされることが分かった。そしてこれらの病態はケミカルシャペロンである4-PBAを加えることによって防ぐことが可能であった。
さらに神経細胞とアストロサイトとの共培養を行ったところ、健常児由来アストロサイトは神経細胞の細胞死を防ぐ作用があるにもかかわらず、ダウン症アストロサイトにのみ、神経細胞に変性細胞死を引き起こすことが分かった。このとき、ダウン症アストロサイトには免疫応答に重要な役割を果たすと言われるNLRP3の発現量亢進とNLRP3インフラマソームの活性増強が起きていることが分かった。
来年度からこのメカニズムの解明を行いたい。
|
