Multi-Omics解析から迫る稀少遺伝性難治疾患の疾患遺伝子同定と病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03621
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 三宅 紀子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 疾患ゲノム研究部 部長 (40523494)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 全エクソーム解析 / 単一遺伝子疾患 / 新規遺伝子候補 / オミックス解析

研究実績の概要

遺伝要因未知の単一遺伝子疾患が想定される症例を対象に、全エクソーム解析を行い、候補となる新規疾患遺伝子を複数同定した。更に、その遺伝学的エビデンスを収集するために、GeneMatcher等のマッチングデータベースを使用し、国内外から複数症例を集積している。そのうちの遺伝子Aに関しては、世界中から少なくとも５症例を集積し、臨床症状の確立、新規遺伝子の機能およびその遺伝子変異による影響を解明するために機能解析を行っている。
また、世界で３家系しか報告のないSLC35A3遺伝子の両アレル性変異の家系を同定した。SLC35A3の両アレル性変異の症例は、胎生致死の重症例から比較的症状の軽い症例の報告があるが、その遺伝型表現型関連は不明である。今回我々の解析した症例は比較的症状が軽度であると考えられた。今回、全エクソーム解析を用い、患児にSLA35A3のホモ接合性バリアントを同定した。その変化によりSLC35A3の３つの既知アイソフォームすべてにスプライシング異常をもたらすことが予想されたため、患者のリンパ芽球様細胞株を樹立し、mRNAの配列を解読したところ、すべてのアイソフォームにおいてナンセンス変異依存性mRNA分解を受けず、一つのアイソフォームではインフレーム欠失が、二つのアイソフォームにおいては通常の開始コドンから一番近い下流のメチオニンを開始コドンとして使用していることを示唆する結果が得られ、短いSLC35A3タンパク質が生成されると考えられた。今回の結果が、症状の重症度の差を説明できる可能性がある。（Miyake et al., 2020 Clin Genet）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既に新規候補遺伝子を複数同定しており、機能解析を進めることができている。

今後の研究の推進方策

引き続き新規候補遺伝子の遺伝学的エビデンスを収集しつつ、可能性の高いものから優先順位をつけて機能解析を行い、病態解明を進めていく。

研究成果

• [国際共同研究] Tarbiat Modares University/Isfahan University of Medical Sciences/Tehran University of Medical Sciences(イラン)
  • 国名: イラン
  • 外国機関名: Tarbiat Modares University/Isfahan University of Medical Sciences/Tehran University of Medical Sciences
• [国際共同研究] Hospital Kuala Lumpur(マレーシア)
  • 国名: マレーシア
  • 外国機関名: Hospital Kuala Lumpur
• [国際共同研究] Hospital de Puerto Montt/Universidad de Chile/Clinica Alemana de Santiago(チリ)
  • 国名: チリ
  • 外国機関名: Hospital de Puerto Montt/Universidad de Chile/Clinica Alemana de Santiago
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Astronaut Research and Training Center/Central South University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Astronaut Research and Training Center/Central South University
• [国際共同研究] Universidade de Sao Paulo(ブラジル)
  • 国名: ブラジル
  • 外国機関名: Universidade de Sao Paulo
• [雑誌論文] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M, Iwama K, Sekiguchi F, Mashimo H, Kumada S, Ishigaki K, Okamoto N, Behnam M, Ghadami M, Koshimizu E, Miyatake S, Mitsuhashi S, Mizuguchi T, Takata A, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 401～407
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00853-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identification of two pathogenic variants in a family with mild and severe forms of developmental delay (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Heydari S, Garshasbi M, Saitoh S, Nasiri J, Hamanaka K, Takata A, Matsumoto N, Beheshti FH, Chaleshtori ARS.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 445～448
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0809-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A patient with a 6q22.1 deletion and a phenotype of non-progressive early-onset generalized epilepsy with tremor (2021)
  • 著者名/発表者名: Haginoya Kazuhiro、Sekiguchi Futoshi、Munakata Mitsutoshi、Yokoyama Hiroyuki、Hino-Fukuyo Naomi、Uematsu Mitsugu、Jin Kazutaka、Nagamatsu Kenichi、Ando Tadashi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Kure Shigeo
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior Reports 巻: 15 ページ: 100405～100405
  • DOI: 10.1016/j.ebr.2020.100405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic 12-kb copy-neutral inversion in syndromic intellectual disability identified by high-fidelity long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Okamoto Nobuhiko、Yanagihara Keiko、Miyatake Satoko、Uchiyama Yuri、Tsuchida Naomi、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Genomics 巻: 113 ページ: 1044～1053
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2020.10.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunodeficiency in a patient with microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I as compared to Roifman syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Hidetoshi、Matsumoto Hiroshi、Uematsu Kenji、Zaha Kiyotaka、Sekinaka Yujin、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Nonoyama Shigeaki
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 ページ: 337～342
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear inclusion disease presenting with an MELAS-like episode in chronic polyneuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Tasuku、Okamoto Tomoko、Saida Ken、Saitoh Yuji、Oda Shinji、Sano Terunori、Yoshida Takuhiro、Morita Yuki、Fujita Atsushi、Fukuda Hiromi、Miyake Noriko、Mizuguchi Takeshi、Saito Yuko、Sekijima Yoshiki、Matsumoto Naomichi、Takahashi Yuji
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 6 ページ: e531～e531
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemizygous FLNA variant in West syndrome without periventricular nodular heterotopia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromoto Yoshitaka、Azuma Yoshiteru、Suzuki Yuichi、Hoshina Megumi、Uchiyama Yuri、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Kato Mitsuhiro、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 ページ: 43～43
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00131-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient detection of copy‐number variations using exome data: Batch‐ and sex‐based analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yamaguchi Daisuke、Iwama Kazuhiro、others 、Miyake Noriko、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 ページ: 50～65
  • DOI: 10.1002/humu.24129
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel ITPA variant causes epileptic encephalopathy with multiple-organ dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Masamune、Kouhei Den、Haniffa Muzhirah、Silva Sebastian、Troncoso M?nica、Santander Paola、Schonstedt Valeria、Stecher Ximena、Okamoto Nobuhiko、Hamanaka Kohei、Mizuguchi Takeshi、Mitsuhashi Satomi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 751～757
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0765-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-read DNA sequencing fully characterized chromothripsis in a patient with Langer?Giedion syndrome and Cornelia de Lange syndrome-4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Lei Ming、Liang Desheng、Yang Yifeng、Mitsuhashi Satomi、Katoh Kazutaka、Miyake Noriko、Frith Martin C.、Wu Lingqian、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 667～674
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0754-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] De Novo Truncating Variants in the Last Exon of SEMA6B Cause Progressive Myoclonic Epilepsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Imagawa Eri、Koshimizu Eriko、others、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 106 ページ: 549～558
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.02.011
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Identification of a novel gene for a newly recognizable syndrome and understanding its pathomechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅紀子
  • 学会等名: 第65回 日本人類遺伝学会、JSHG-APSHG Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 稀少疾患の遺伝子同定と 発症メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅紀子
  • 学会等名: 第43回日本小児遺伝学会学術集会
  • 招待講演