Multi-Omics解析から迫る稀少遺伝性難治疾患の疾患遺伝子同定と病態解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03621
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 三宅 紀子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 疾患ゲノム研究部 部長 (40523494)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 単一遺伝子疾患 / 網羅的ゲノム解析 / 新規疾患遺伝子 / Multi-Omics

研究実績の概要

知的障害を合併する痙性対麻痺の兄弟例の全エクソーム解析により、ABHD16A遺伝子のホモ接合性ナンセンス変異を同定した。同定した当時は、まだ疾患遺伝子としての報告がなく、GeneMatcherという遺伝子と遺伝形式をマッチングサイトで他の症例を収集しようとしていたところ、他の研究グループから新規の痙性対麻痺の疾患遺伝子としての報告がなされた。我々の症例の変異は新規の変異であったが、臨床症状は報告例と同じように小児期発症、発達遅延、知的障害、言語障害、錐体外路障害、精神症状、脳画像異常所見（薄い脳梁、T2 MRIで高信号を認める）を呈しており、新しいタイプの痙性対麻痺であることが確立されtた。一方、我々の兄弟では特徴的な顔貌、睡眠障害、結節状の低色素性病変を呈していたが、他の症例では認められなかったことから、本症候群の合併症であるかどうかは今後の症例の集積で明らかにされるであろう（Miyake et al., 2021 Clin Genet）。
先天性クリコシド異常症のうち、COG1変異による報告は世界で5症例しか報告されていなかった。我々の解析により、新規のCOG1変異を持つ１症例が同定された。変異例が5例報告されているが、臨床情報が報告されているのが３例であったため、今回の自験例をまとめてCOG1変異による先天性クリコシド異常症の臨床像をまとめたところ、成長障害、発達遅延、特徴的な顔貌（小頭症、眼裂斜下、薄い口唇等）、短頸、脳・心臓・腎臓・骨格系の様々な異常を伴うことが分かった (Miyake et al., 2021 Clin Genet)。これら以外にも共同研究により新規疾患遺伝子ARF3を同定した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Victorian Clinical Genetics Services/Murdoch Children's Research Institute/The University of Melbourne(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Victorian Clinical Genetics Services/Murdoch Children's Research Institute/The University of Melbourne
• [国際共同研究] University of Oxford/John Radcliffe Hospital(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Oxford/John Radcliffe Hospital
• [国際共同研究] Hospital de Puerto Montt/Universidad de Chile(チリ)
  • 国名: チリ
  • 外国機関名: Hospital de Puerto Montt/Universidad de Chile
• [国際共同研究] entre Hospitalier Saint-Louis/Hopital Armand Trousseau/CHU de Nantes(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: entre Hospitalier Saint-Louis/Hopital Armand Trousseau/CHU de Nantes
• [国際共同研究] University of Illinois at Chicago/Carolinas Medical Center/MIT(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Illinois at Chicago/Carolinas Medical Center/MIT
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 5
• [雑誌論文] Repeat conformation heterogeneity in cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Yoshida K, Koshimizu E, others, Miyake N, Shimohata T, Tanaka F, Mizuguchi T, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain 巻: 145 ページ: 1139～1150
  • DOI: 10.1093/brain/awab363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale discovery of novel neurodevelopmental disorder-related genes through a unified analysis of single-nucleotide and copy number variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Miyake N, Mizuguchi T, Miyatake S, Uchiyama Y, Tsuchida N, Sekiguchi F, Mitsuhashi S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Saitsu H, Yamada K, Sakamoto M, Fukuda H, Ohori S, Saida K, Itai T, Azuma Y, Koshimizu E, Fujita A, Erturk B, Hiraki Y, Ch'ng GS, Kato M, Okamoto N, Takata A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genome Med 巻: 14 ページ: 40
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01042-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymicrogyria in a child with KCNMA1-related channelopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Graber D, Imagawa E, Miyake N, Matsumoto N, Miyatake S, Graber M, Isidor B.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 ページ: 173～177
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.09.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent de novo missense variants in GNB2 can cause syndromic intellectual disability (2021)
  • 著者名/発表者名: Tan NB, Pagnamenta AT, others, Matsumoto N, Miyake N, Sheffer R, Mor-Shaked H, Barnett CP, Byrne AB, Scott HS, Kraus A, Cappuccio G, Brunetti-Pierri N, Iorio R, Di Dato F, Pais LS, Yeung A, Tan TY, Taylor JC, Christodoulou J, White SM.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 59 ページ: 511～516
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-107462
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A homozygous ABHD16A variant causes a complex hereditary spastic paraplegia with developmental delay, absent speech, and characteristic face (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Silva S, Troncoso M, Okamoto N, Andachi Y, Kato M, Iwabuchi C, Hirose M, Fujita A, Uchiyama Y, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 101 ページ: 359～363
  • DOI: 10.1111/cge.14097
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SLC4A2 Deficiency Causes a New Type of Osteopetrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Xue JY, Grigelioniene G, Wang Z, Nishimura G, Iida A, Matsumoto N, Tham E, Miyake N, Ikegawa S, Guo L.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 37 ページ: 226～235
  • DOI: 10.1002/jbmr.4462
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expanding the phenotypic spectrum of cardiospondylocarpofacial syndrome: From a detailed clinical and radiological observation of a boy with a novel missense variant in MAP3K7 (2021)
  • 著者名/発表者名: Minatogawa M, Miyake N, Tsukahara Y, Tanabe Y, Uchiyama T, Matsumoto N, Kosho T.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 188 ページ: 350～356
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62516
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo ARF3 variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M, Sasaki K, Sugie A, Nitta Y, Kimura T, Gursoy S, Cinleti T, Iai M, Sengoku T, Ogata K, Suzuki A, Okamoto N, Iwama K, Tsuchida N, Uchiyama Y, Koshimizu E, Fujita A, Hamanaka K, Miyatake S, Mizuguchi T, Taguri M, Ito S, Takahashi H, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 ページ: 69～81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwajima M, Kojima K, Osaka H, Hamada Y, Jimbo E, Watanabe M, Aoki S, Sato-Shirai I, Ichimoto K, Fushimi T, Murayama K, Ohtake A, Kohda M, Kishita Y, Yatsuka Y, Uchino S, Mimaki M, Miyake N, Matsumoto N, Okazaki Y, Ogata T, Yamagata T, Muramatsu K.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 29 ページ: 100809～100809
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2021.100809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic variants in the survival of motor neurons complex gene GEMIN5 cause cerebellar atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Saida K, Tamaoki J, Sasaki M, Haniffa M, Koshimizu E, Sengoku T, Maeda H, Kikuchi M, Yokoyama H, Sakamoto M, Iwama K, Sekiguchi F, Hamanaka K, Fujita A, Mizuguchi T, Ogata K, Miyake N, Miyatake S, Kobayashi M, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 100 ページ: 722～730
  • DOI: 10.1111/cge.14066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Genetic Analysis of Non-syndromic Autism Spectrum Disorder in Clinical Settings (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fukuhara S, Miyachi T, Asai T, Imaeda M, Goto M, Kurokawa Y, Anzai T, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Yamagata T, Saitoh S.
  • 雑誌名: Journal of Autism and Developmental Disorders 巻: 51 ページ: 4655～4662
  • DOI: 10.1007/s10803-021-04910-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel variants in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: Case report of sisters with mild phenotype (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Nishi E, Mishima Y, Sakaguchi T, Sekiguchi F, Miyake N, Kojima K, Osaka H, Matsumoto N, Okamoto N.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 ページ: 1023～1028
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo pathogenic DHX30 variants in two cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Kim CA, Haginoya K, Castro MAA, Honjo RS, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 100 ページ: 350～351
  • DOI: 10.1111/cge.14013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] COG1‐congenital disorders of glycosylation: Milder presentation and review (2021)
  • 著者名/発表者名: Salazar M, Miyake N, Silva S, Solar B, Papazoglu GM, Asteggiano CG, Matsumoto N
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 100 ページ: 318～323
  • DOI: 10.1111/cge.13980
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Remitting and exacerbating white matter lesions in leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawada D, Naito S, Aoyama H, Shiohama T, Ichikawa T, Imagawa E, Miyake N, Matsumoto N, Fujii K.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 ページ: 798～803
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of epilepsy and white matter abnormality linked to a novel DYRK1A variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Okazaki T, Yamada H, Matsuura K, Kasagi N, Miyake N, Matsumoto N, Adachi K, Nanba E, Maegaki Y.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 ページ: 26
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00157-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical delineation, sex differences, and genotype-phenotype correlation in pathogenic KDM6A variants causing X-linked Kabuki syndrome type 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Faundes V, Goh S, Akilapa R, Bezuidenhout H, others, Miyake N, Benoit V, Lederer D, Banka S.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 23 ページ: 1202～1210
  • DOI: 10.1038/s41436-021-01119-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expanding the phenotypic spectrum of TNFRSF11A-associated dysosteosclerosis: a case with intracranial extramedullary hematopoiesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Xue JY, Simsek-Kiper PO, Utine GE, Yan L, Wang Z, Taskiran EZ, Karaosmanoglu B, Imren G, Gocmen R, Nishimura G, Matsumoto N, Miyake N, Ikegawa S, Guo L.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 607～611
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00891-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing and Cas9-mediated enrichment (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tsuburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 ページ: 1103～1117
  • DOI: 10.1093/brain/awab021
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Brazilian case arising from a homozygous canonical splice site SLC35A3 variant leading to an in‐frame deletion (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, de Oliveira Stephan B, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 99 ページ: 607～608
  • DOI: 10.1111/cge.13909
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M, Iwama K, Sekiguchi F, Mashimo H, Kumada S, Ishigaki K, Okamoto N, Behnam M, Ghadami M, Koshimizu E, Miyatake S, Mitsuhashi S, Mizuguchi T, Takata A, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 401～407
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00853-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identification of two pathogenic variants in a family with mild and severe forms of developmental delay (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Heydari S, Garshasbi M, Saitoh S, Nasiri J, Hamanaka K, Takata A, Matsumoto N, Beheshti FH, Chaleshtori ARS.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 445～448
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0809-8
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Gain-of-Function MN1 Truncation Variants Cause a Recognizable Syndrome with Craniofacial and Brain Abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriko Miyake
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写活性化因子MN1の機能獲得型変異によるヒト疾患の病態解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅紀子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [図書] Progress in Heritable Soft Connective Tissue Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Kosho T, Matsumoto N
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Springer