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2022 年度 実績報告書

iPS発がんモデルとゲノム編集スクリーニングによる神経芽腫エピゲノム療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 19H03625
研究機関地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)

研究代表者

上條 岳彦  地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 所長 (90262708)

研究分担者 大平 美紀  地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 主幹 (20311384)
堺 隆一  北里大学, 医学部, 教授 (40215603)
牛島 俊和  国立研究開発法人国立がん研究センター, その他部局等, 次長 (90232818)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード神経芽腫 / 新規エピゲノム治療開発 / ゲノム編集 / ポリコーム / テロメア異常 / iPS / Neural Crest Cell / 網羅的ノックアウト
研究実績の概要

難治性神経芽腫の新規エピゲノム治療開発として、 PcG阻害剤の耐性機構の克服に寄与する標的分子を同定するために、ゲノム編集による標的分子の網羅的スクリーニングを行った。神経芽腫細胞においてPcG遺伝子群であるEZH1, EED, L3MBTL2をCRISPR/Cas9システムによるゲノム編集系およびshRNAでKO/KDした。それぞれの分子が特にMYCN増幅NBにおいて発がん悪性化に重要であることを確認した。これらの系で発現網羅的解析と、ChIPseq解析によってPcG阻害剤の耐性機構の克服に寄与する標的分子を同定した(英文2報受理、1報revise中)。
NBにおけるテロメア異常は重要な発がん・悪性化機構である。特にAlternative Lengthen of Telomere: ALTに注目し、この原因分子であるATRXについてCRISPR/Cas9システムによるゲノム編集によってKOした。ATRX KOによって、NB細胞でG4 structureが形成され、DNA damage誘導が生じた。これに伴いγ-H2AXの増加、ATM, p53などの活性化が生じ、これは発現網羅的解析とGSEA解析によって証明された(英文2報受理)。またこの中でATMに注目し、CRISPR/Cas9システムでKOし、ATMハプロ欠失での増殖促進と、ATMホモ欠失での増殖抑制を明らかにしてこれがFANCD2の分解によって生じることを見出した(英文1報受理)。現在NB細胞の起源であるNeural Crest CellをiPS細胞から誘導する系を構築し、これに対してゲノム編集によってATRX KO系を確立し、ALTを誘導することに成功した。これに対してCas9/sgRNAsを誘導できるレンチウイルスライブラリーを導入し、ALT獲得に寄与する遺伝子変異をスクリーニングしている。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 1件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] A nationwide phase II study of delayed local treatment for children with high‐risk neuroblastoma: The Japan Children's Cancer Group Neuroblastoma Committee Trial JN‐H‐112024

    • 著者名/発表者名
      Yoneda Akihiro、Kamijo Takehiko他18名
    • 雑誌名

      Pediatric Blood & Cancer

      巻: 71 ページ: e30976

    • DOI

      10.1002/pbc.30976

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Polycomb group protein BMI1 protects neuroblastoma cells against DNA damage-induced apoptotic cell death2023

    • 著者名/発表者名
      Akita Nobuhiro、Okada Ryu、Mukae Kyosuke、Sugino Ryuichi P.、Takenobu Hisanori、Chikaraishi Koji、Ochiai Hidemasa、Yamaguchi Yohko、Ohira Miki、Koseki Haruhiko、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research

      巻: 422 ページ: 113412~113412

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2022.113412

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of an osteosarcoma model with <i>MYCN</i> amplification and <i>TP53</i> mutation in hiPS cell‐derived neural crest cells2023

    • 著者名/発表者名
      Mukae Kyosuke、Takenobu Hisanori、Endo Yuki、Haruta Masayuki、Shi Tianyuan、Satoh Shunpei、Ohira Miki、Funato Michinori、Toguchida Junya、Osafune Kenji、Nakahata Tatsutoshi、Kanda Hiroaki、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 ページ: 1898~1911

    • DOI

      10.1111/cas.15730

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ATM depletion induces proteasomal degradation of FANCD2 and sensitizes neuroblastoma cells to PARP inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Parvin Sultana、Akter Jesmin、Takenobu Hisanori、Katai Yutaka、Satoh Shunpei、Okada Ryu、Haruta Masayuki、Mukae Kyosuke、Wada Tomoko、Ohira Miki、Ando Kiyohiro、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 23 ページ: 313

    • DOI

      10.1186/s12885-023-10772-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DNA Ligase 4 Contributes to Cell Proliferation against DNA-PK Inhibition in MYCN-Amplified Neuroblastoma IMR32 Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Ando Kiyohiro、Suenaga Yusuke、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 9012~9012

    • DOI

      10.3390/ijms24109012

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pediatric Precision Medicine at the National Cancer Center Japan: Prospective Genomic Study of Pediatric Patients with Cancer as Part of the TOP-GEAR Project2023

    • 著者名/発表者名
      Tao Kayoko、Kamijo Takehiko、Ogawa Chitose 他28名
    • 雑誌名

      JCO Precision Oncology

      巻: 7 ページ: e2200266

    • DOI

      10.1200/PO.22.00266

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of RNA/DNA automated extraction and purification device for infectious disease diagnosis2023

    • 著者名/発表者名
      Mukae Kyosuke、Takei Osamu、Imai Fumi、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      Practical Laboratory Medicine

      巻: 37 ページ: e00335~e00335

    • DOI

      10.1016/j.plabm.2023.e00335

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Minimal Residual Disease Detected by the 7NB-mRNAs ddPCR Assay Is Associated with Disease Progression in High-Risk Neuroblastoma Patients: A Prospective Multicenter Observational Study in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Noriyuki、Ishida Toshiaki、Yokota Isao、Matsumoto Kimikazu、Shichino Hiroyuki、Fujisaki Hiroyuki、Sarashina Takeo、Kamijo Takehiko、Takimoto Tetsuya、Iehara Tomoko、Tajiri Tatsuro、on behalf of the JCCG Neuroblastoma Committee
    • 雑誌名

      Biology

      巻: 12 ページ: 1350~1350

    • DOI

      10.3390/biology12101350

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The PRC2 molecule EED is a target of epigenetic therapy for neuroblastoma2022

    • 著者名/発表者名
      Shaliman Dilibaerguli、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      European Journal of Cell Biology

      巻: 101 ページ: 151238~151238

    • DOI

      10.1016/j.ejcb.2022.151238

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Polycomb <scp>EZH1</scp> regulates cell cycle/5‐fluorouracil sensitivity of neuroblastoma cells in concert with <i>MYCN</i>2022

    • 著者名/発表者名
      Shinno Yoshitaka、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Endo Yuki、Okada Ryu、Haruta Masayuki、Satoh Shunpei、Mukae Kyosuke、Shaliman Dilibaerguli、Wada Tomoko、Akter Jesmin、Ando Kiyohiro、Nakazawa Atsuko、Yoshida Hideo、Ohira Miki、Hishiki Tomoro、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 ページ: 4193~4206

    • DOI

      10.1111/cas.15555

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical and biological features prognostic of survival after relapse or progression of INRGSS stage MS pattern neuroblastoma: A report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) project2022

    • 著者名/発表者名
      Campbell Kevin、Kao Pei‐Chi、Naranjo Arlene、Kamijo Takehiko、Ramanujachar Ramya、London Wendy B.、DuBois Steven G.
    • 雑誌名

      Pediatric Blood &Cancer

      巻: 70 ページ: e30054

    • DOI

      10.1002/pbc.30054

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Infantile Stage M Neuroblastoma With 11q Deletion, Mimicking Stage MS2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshimoto Suzuki Yuri、Yamanaka Junko、Miyazaki Osamu、Nozawa Kumiko、Ohira Miki、Kamijo Takehiko、Shichino Hiroyuki
    • 雑誌名

      Journal of Pediatric Hematology/Oncology

      巻: 44 ページ: e779~e781

    • DOI

      10.1097/MPH.0000000000002398

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative epigenomics by machine learning approach for neuroblastoma2022

    • 著者名/発表者名
      Sugino Ryuichi P.、Ohira Miki、Mansai Sayaka P.、Kamijo Takehiko
    • 雑誌名

      BMC Genomics

      巻: 23 ページ: 852

    • DOI

      10.1186/s12864-022-09061-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Retrospective analysis of INRG clinical and genomic markers for 605 neuroblastomas in Japan: A report from JCCG-JNBSG2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Ohira, Takehiko Kamijo他
    • 学会等名
      ANR2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Genome analysis of 95 cases registered in JCCG-JNBSG JN-H-11 and JN-H-07 clinical studies for high-risk neuroblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Ohira, Takehiko Kamijo他
    • 学会等名
      ANR2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Non-canonical PRC1.1 targets BTG2 to maintain the cyclin gene dosages and cell proliferation in neuroblastoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Shunpei Satoh, Mariko Hasegawa, Ryu Okada, Masayuki Haruta, Miki Ohira, Takehiko Kamijo
    • 学会等名
      ANR2023
    • 国際学会
  • [学会発表] 本邦で診断された神経芽腫605例の国際リスク分類マーカーの後方視的解析2022

    • 著者名/発表者名
      大平美紀、上條岳彦 他
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 神経芽腫過去登録例のINRGマーカーならびにゲノムマーカーの後方視的解析(JCCG-JNBSG報告)2022

    • 著者名/発表者名
      大平美紀、上條岳彦 他
    • 学会等名
      第64回日本小児血液・がん学会学術集会

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公開日: 2024-12-25  

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