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細胞周期制御遺伝子の遺伝子異常は神経細胞増殖障害を起こし、遺伝性小頭症（MCPH；知的障害（ID）を伴う遺伝性疾患）の原因となる。CEP152は中心体に局在する細胞周期制御遺分子であり、中心体の複製に必須の役割を担う。また、MCPHの原因遺伝子としてよく知られており、常染色体劣性遺伝にて疾患を発症する。当中央病院ではMCPH患者の全エクソーム解析により、CEP152の新規の機能喪失型変異を見出した。CEP152の中心体複製機構については知見があるが、遺伝子異常が引き起こす小頭症の病態メカニズムは殆ど研究されていない。そこで我々は、CEP152の脳発生における機能解明を行なった。
ウサギポリクローナルCEP152抗体を作製し、マウス発達期の発現解析を行ったところ、幹細胞が密集する脳室帯で、中心体マーカータンパクであるγ-tubulinとの共発現が観察された。中心体での発現は分裂期の細胞でのみ観察され、分裂後から成熟までのどの過程においても中心体での発現は見られなかった。一方で、核での染色が胎生期から成熟期の神経細胞で観察された。
マウス子宮内胎仔脳遺伝子導入法を用いてCEP152の発現抑制を行ったところ、大脳皮質神経細胞移動が障害された。さらに、患者由来変異体解析を行った。その後、iGONAD法を用いたノックアウトマウスを作出したが、胎生致死となった。そこで、私どもが見出した病的変異を反映したモデルマウスを作出した。このモデルマウスを用いて、形態的・細胞生物学的・電気生理学的解析を遂行し、病態形成機構の一端を解明した。
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