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本年度はNrf2抑制による膵癌細胞・膵星細胞を標的とした治療介入法の実現に向けて、膵癌細胞・膵星細胞におけるNrf2発現制御が癌進展を抑制しうるか検証した。既報にてNrf2の枯渇作用を示すことが示されている植物アルカロイド誘導体、ハロフギノンをマウス由来膵癌細胞に投与したところ、膵癌の標準治療薬であるゲムシタビンへの感受性が亢進し、アポトーシスの指標であるcleaved caspase-3発現の増加を確認した。ハロフギノン処理は癌幹細胞マーカーとの報告がみられる代謝酵素、Aldh3a1の発現を低下させた。マウス由来膵癌細胞にAldh3a1ノックダウンを行ったところゲムシタビン感受性が亢進したため、薬剤耐性を担う分子である可能性が示唆された。膵癌モデルマウス、KPCマウスへのハロフギノン投与により膵組織中の前癌病変においてもAldh3a1発現の低下がみられ、in vivoでも有効性を示すと考えられた。
膵星細胞については野生型・Nrf2欠損膵星細胞株と野生型・Nrf2欠損膵癌細胞株とのヌードマウス混合皮下移植実験により、膵癌細胞でのNrf2の有無によらず、膵星細胞でのNrf2欠損が皮下腫瘍形成能に寄与していることが明らかとなった。Nrf2欠損は膵星細胞の細胞増殖・細胞遊走能・血清刺激による活性化を抑制することも判明した。この結果は膵癌微小環境内において、間質細胞である膵星細胞での酸化ストレス応答が治療標的となり得ることを示すものと考えられた。以上の2つの結果につき、英語論文にて発表を行った。
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