研究課題
MICAはNKG2Dリガンド・ファミリーに属し、kill me signalとして癌化した肝細胞などの表面に発現され、NK細胞の標的となる。癌化した肝細胞は、膜型MICAを表出することでNK細胞に排除されるが、この細胞性自然免疫システムこそが、癌サーベイランスシステムとして発癌抑止に働いている。ところが肝癌細胞はこの膜型MICAを切断し、分泌型MICAを生成、分泌型MICAによりNK細胞を撹乱し、細胞性自然免疫による排除を回避している。1）TCGAデータベースにおける肝組織のRNA-seqデータを用いてNKG2Dリガンドの発現量を検討したところ、MICA/Bの発現は肝癌組織において上昇していたが、その他のNKG2Dリガンドの発現量は非常に低値であった。2）肝癌における腫瘍内免疫応答につき、癌免疫サイクルに基づいたimmunogramの作成に用いるgene setを用いて解析を行った。その結果、肝癌組織におけるMICAの発現は上昇していたが、NK細胞の肝癌組織への浸潤度は低いことより、MICAの発現増強に加え、肝癌組織へのNK細胞の誘導を行うことで、より効率的な肝癌細胞排除・肝発癌予防が可能になると考えられた。3）ADAM9の酵素活性を抑制する薬剤のスクリーニングを①740種類のFDA承認薬ライブラリー、②1,300種の千葉化合物ライブラリー、を対象として行った。その結果、2種類のロイコトリエン拮抗薬（モンテルカスト、プランルカスト）、非環式retinoidがADAM9の酵素活性を抑制する効果があることを見出した。加えて、千葉化合物ライブラリーからも候補薬剤を見出し、更なる検討中である。4）ADAM9が膜型PD-L1を切断し、細胞傷害性T細胞の活性化を阻害し、獲得免疫機構からの逃避に寄与している可能性を明らかにした。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2021
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件)
BMC Cancer
巻: 22 ページ: 428
10.1186/s12885-022-09512-5
Anticancer Res
巻: 41 ページ: 2307-2320
10.21873/anticanres.15006
