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2020 年度 実績報告書

NASHを反映する改良型MC4RKOマウスでの線維化改善治療開発と発癌機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03636
研究機関新潟大学

研究代表者

寺井 崇二  新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)

研究分担者 土屋 淳紀  新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70464005)
高村 昌昭  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (20422602)
上村 顕也  新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00579146)
坂牧 僚  新潟大学, 医歯学系, 助教 (40792289)
薛 徹  新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (40837184)
横尾 健  新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (80750629)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードNASH / 線維化 / 肝細胞癌
研究実績の概要

我々はMC4R-KOマウスを用いて現在までに大きく2つの方向性、線維化と腫瘍に対する影響を検討し早期線維化モデルと早期腫瘍化モデルの確立及び治療・メカニズム検証を計画している。
線維化に関してはLPSを用いることで、通常高脂肪食を開始してから20週でNASH様病態を12週でもほぼ同様の結果が得られる事を確認し、早期線維化モデルの確立をした。更にこの系を用いて間葉系幹細胞およびそのエクソソームが炎症及び線維化を改善させる事を明らかにした。(Watanabe T, Tsuchiya A, Terai S et al. Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles. Regen Ther. 2020 May 15;14:252-261.)
また、腫瘍化に関しては我々はMC4R-KOマウスに高脂肪食を与えたモデルでS1P-S1PR2シグナルをJTE-013という薬剤でブロックすることで早期にこのグループだけに高率に肝細胞癌を呈する事をつかみ早期腫瘍化モデルを確立した。(Yoshida T, Tsuchiya A, Terai S et al. Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Oct 1;530(4):665-672.) 現在は、なぜ、S1P-S1PR2をブロックすることで早期に肝細胞癌になるのか、リピドミクス、メタボロミクスなどを解析を、行いシグナルと発癌との関係を探って、腫瘍化への新たなメカニズム解析を今後行っていきたいと考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

線維化モデル、腫瘍化モデル共に、結果につながる重要データを得ることができており、線維化モデルにおいては論文としてまとめることができたため。

今後の研究の推進方策

腫瘍のメカニズム解析が最も困難を伴う作業と考えている。これを、本年度中にまとめられるように、リピドミクス、メタボロミクス解析を細かくバイオインフォマティクスの専門家の意見も取り入れ解析を行っていきたい。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Small extracellular vesicles derived from interferon-γ pre-conditioned mesenchymal stromal cells effectively treat liver fibrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Suguru、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji et al.
    • 雑誌名

      npj Regenerative Medicine

      巻: 6 ページ: No page

    • DOI

      10.1038/s41536-021-00132-4

  • [雑誌論文] The development of mesenchymal stem cell therapy in the present, and the perspective of cell-free therapy in the future2021

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Yusuke、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji
    • 雑誌名

      Clinical and Molecular Hepatology

      巻: 27 ページ: 70~80

    • DOI

      10.3350/cmh.2020.0194

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Tomoaki、Tsuchiya Atsunori、Kumagai Masaru、Takeuchi Suguru、Nojiri Shunsuke、Watanabe Takayuki、Ogawa Masahiro、Itoh Michiko、Takamura Masaaki、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 530 ページ: 665~672

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.07.099

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Takayuki、Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Nojiri Shunsuke、Yoshida Tomoaki、Ogawa Masahiro、Itoh Michiko、Takamura Masaaki、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 14 ページ: 252~261

    • DOI

      10.1016/j.reth.2020.03.012

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肝硬変に対するExosome治療2021

    • 著者名/発表者名
      寺井崇二,土屋淳紀
    • 学会等名
      日本再生医療学会
  • [学会発表] 間葉系幹細胞のエクソソームによる肝線維化改善抗炎症性マクロファージ誘導法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      竹内卓、土屋淳紀、寺井崇二
    • 学会等名
      第54回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] 間葉系幹細胞の治療効果メカニズム検証に基づく肝硬変に対するより効果的な治療法開発2020

    • 著者名/発表者名
      土屋淳紀、高村昌昭、寺井崇二
    • 学会等名
      JDDW
  • [学会発表] 肝硬変に対する間葉系幹細胞由来エクソソーム療法の開発に向けて2020

    • 著者名/発表者名
      土屋淳紀、竹内卓、寺井崇二
    • 学会等名
      第54回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] IFN-γ刺激下間葉系幹細胞由来エクソソームの肝線維化改善における効果・メカニズムの検証2020

    • 著者名/発表者名
      土屋淳紀, 竹内卓, 寺井崇二
    • 学会等名
      第106回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスを用いたスフィンゴシン1リン酸受容体ブロックによる脂質構成の変化と発癌機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      吉田智彰、土屋淳紀、寺井崇二
    • 学会等名
      第54回日本肝臓学会総会

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公開日: 2021-12-27  

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