肝炎ウイルス制御後肝発癌におけるプレシジョンメディシンのための基盤的研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03638
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 榎本 信幸 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (20251530)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肝炎ウイルス制御後 / 原発性肝癌 / HCV / HBV / 次世代シークエンサー / 自然免疫 / ウイルスゲノム / 宿主遺伝子

研究実績の概要

・ウイルス制御後肝癌における炎症・サイトカイン/ケモカインの関与:Ｃ型肝炎のウイルス制御前後における血中サイトカイン・ケモカインの動態について、インターフェロンγ下流分子であるIP-10に着目して検討したところ、ウイルス消失後肝機能改善群と非改善群では血中動態が逆になっていることを見出した。現在非代償性肝硬変における抗ウイルス治療によって、肝機能の改善が得られない群が存在することが問題となっているが、血中IP-10の治療前値、あるいは治療後初期の動態で非代償性肝硬変における治療後肝機能改善の有無の予測が可能となる可能性を示した。
・ウイルス制御後肝癌における宿主遺伝子群の解析:昨年度までにウイルス排除後肝癌における遺伝子変異の検索でhTERTプロモーターC228T変異頻度が組織中で特に高いことを明らかとしていたが、本年度において、この結果をリキッドバイオプシーに応用、血中で検出されるhTERTプロモーター変異量を用いた肝癌治療のモニタリングシステムを構築した。その結果、血管塞栓術あるいは近年の分子標的薬治療において、治療前後1週間の血中hTERTプロモーターC228T変異の動態で無再発生存期間を予測可能であることを示した。
・ウイルス制御後肝癌におけるウイルスゲノムの解析:HCVウイルスゲノムに対してnanoporeシークエンサーを導入し、HCV全アミノ酸領域の1分子毎の直列配列情報と、その混在状態解析が可能となるプラットフォームを構築した。その結果、Ｃ型肝炎では一人の患者の中に、野生型HCVの他に、HCVコアとNS5Aに連鎖して変異している変異型HCVの2種類が混在している場合があること、変異型HCVは肝炎の進行に伴ってその頻度が高まり、病態と密接に関連していることを明らかとした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、ウイルス制御後においてなお肝発癌の生じるメカニズムをウイルスゲノムと宿主因子の双方から次世代シークエンサーで解明、さらにバイオマーカーを開発してゆくことを目的としている。2020年度は自然免疫分子の動態、癌遺伝子のリキッドバイオプシー、ウイルスゲノムの解析法の構築等、着実な進歩が得られた。

今後の研究の推進方策

2020年度の研究成果を基盤として、適切な症例の積み重ねにより、研究の方向性を軌道修正しつつ、ウイルス制御後肝発癌メカニズムの解明、さらにバイオマーカーを開発につなげてゆく。

研究成果

• [雑誌論文] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Tahata Y,Hikita H,Mochida S,Kawada N,Enomoto N, Ido A,Yoshiji H,Miki D,Hiasa Y,Takikawa Y,Sakamori R,Kurosaki M,Yatsuhashi H,Tateishi R,Ueno Y,Itoh Y,Yamashita T,Kanto T,Suda G,Nakamoto Y, Kato N,Asahina Y,Matsuura K,Terai S,Nakao K,Shimizu M, akami T,Akuta N, Yamada RKodama T, Tatsumi T,Yamada T,Takehara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01733-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing analysis of serum hepatitis B virus-RNA during nucleot(s)ide analogue therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Maekawa S, Komiyama Y, Nakakuki N, Muraoka M, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Amemiya F, Shindo H, Takano S, Fukasawa M, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Sato T, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 ページ: 39-50
  • DOI: 10.1111/hepr.13574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes of liver stiffness measured by magnetic resonance elastography during direct-acting antivirals treatment in patients with chronic hepatitis C. (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Tamaki N, Kurosaki M, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Osawa L, Takaura K, Maeyashiki C, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Enomoto N, Izumi N.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 93 ページ: 3744-3751
  • DOI: 10.1002/jmv.26490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extravasation and fluid collection on computed tomography imaging in patients with colonic diverticular bleeding. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Kadokura M, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Amemiya F, Enomoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0229884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between presarcopenia and event occurrence in patients with primary hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Kadokura M, Maekawa S, Enomoto N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 10186
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67147-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of the simplified measurements of muscle mass in patients with gastrointestinal and chronic liver diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Tanaka K, Kadokura M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 10795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67847-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2 Binding Protein but not α-fetoprotein as a Long-Term Hepatocellular Carcinoma Predictor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Osawa L, Tamaki N, Kurosaki M, Kirino S, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Higuchi M, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 3640
  • DOI: 10.3390/ijms21103640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-related genetic changes in multistep hepatocarcinogenesis and their correlation with imaging and histological findings. (2020)
  • 著者名/発表者名: Muraoka M, Maekawa S, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Matsuda S, Miura M, Nakakuki N, Shindo H, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Yamashita A, Moriishi K, Matsuda M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 50 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1111/hepr.13529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twelve weeks of ledipasvir/sofosbuvir all-oral regimen for patients with chronic hepatitis C genotype 2 infection: Integrated analysis of three clinical trials. (2020)
  • 著者名/発表者名: 9.Asahina Y, Liu CJ, Gane E, Itoh Y, Kawada N, Ueno Y, Youn J, Wang CY, Llewellyn J, Matsuda T, Gaggar A, Mo H, Dvory-Sobol H, Crans G, Chuang WL, Chen PJ, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 50 ページ: 1109-1117
  • DOI: 10.1111/hepr.13546
  • 査読あり