肝炎ウイルス制御後肝発癌におけるプレシジョンメディシンのための基盤的研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03638
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 榎本 信幸 山梨大学, その他部局等, 理事 (20251530)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肝炎ウイルス制御後 / 原発性肝癌 / HCV / HBV / 次世代シークエンサー / 自然免疫 / ウイルスゲノム / 宿主遺伝子

研究実績の概要

1.ウイルス制御後の肝病態における炎症・サイトカインの関与: CXCL10/IP-10、CCL5、LRGなどの血中サイトカインの動態に着目し、病態との関連について検討した。まずＣ型肝炎の抗ウイルス治療におけるこれらサイトカインの動態について検討、慢性肝炎では多くの場合、治療前に高値であるがウイルス排除後に低下して肝機能が改善するのに対し、非代償性肝硬変では一部の症例で治療前むしろ抑制され、ウイルス排除後に高値となるとともに肝不全が増悪する症例があることを明らかとし、特にウイルス排除後の非代償性肝硬変の病態進展における炎症の関与の意義を示した。
2.ウイルス制御後肝癌における宿主遺伝子群の解析:　ウイルス排除後肝癌におけるエピゲノム変化の役割に着目し、Sept9遺伝子プロモーターにおけるメチル化検出システムを構築した。
3.ウイルス制御後肝癌におけるウイルスゲノムの解析: 一分子longシークエンスシステムNanoporeシークエンサーを導入、HCVゲノム全アミノ酸領域にわたる長鎖1分子毎の直列配列情報と、その混在状態解析するプラットフォームであるhaplotypingシステムを構築、コアとNS5A領域において連鎖して変異が集積して病態形成に関与すること、また非代償性化に伴い、構造領域に高頻度に欠失が出現することを示した。またHBVゲノムにおいてもHBV-DNA、HBV-RNAのディープシークエンシングシステムを確立した。
4.難治性肝疾患診断における血液中サロゲートマーカーの開発: リキッドバイオプシーシステムである血中hTERTプロモーター変異定量解析システムが、肝癌の分子標的薬治療薬効果のモニタリングに有用であることを示した。また上述したSept9遺伝子プロモーターにおけるメチル化検出系を用いたエピゲノム変化をターゲットとしたリキッドバイオプシーシステムを構築した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of direct-acting antiviral-resistant hepatitis C virus haplotype diversity by single-molecule and long-read sequencing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi K, Sato M, Osawa L, Matsuda S, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Katoh R, Muraoka M, Suzuki Y, Tatsumi A, Miura M, Takano S, Amemiya F, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Maekawa S, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hep4.192
• [雑誌論文] Spontaneous portosystemic shunt diameter predicts liver function after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi A, Maekawa S, Osawa L, Katoh R, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Matsuda S, Muraoka M, Suzuki Y, Sato M, Takahashi E, Miura M, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Okada H, Araki T, Onishi H, Enomoto N.
  • 雑誌名: JGH Open. 巻: 6(2) ページ: 139-147
  • DOI: 10.1002/jgh3.12712.
• [雑誌論文] Usefulness of Cell-Free Human Telomerase Reverse Transcriptase Mutant DNA Quantification in Blood for Predicting Hepatocellular Carcinoma Treatment Efficacy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Muraoka M, Maekawa S, Katoh R, Komiyama Y, Nakakuki N, Takada H, Matsuda S, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Amemiya F, Shindo H, Takano S, Fukasawa M, Yamauchi K, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 5(11) ページ: 1927-1938
  • DOI: 10.1002/hep4.1762.