浸潤性膵癌形成後の維持・進行におけるクロマチン制御因子の機能とその分子機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03639
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
• 研究分担者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膵がん / マウスモデル / 治療標的

研究実績の概要

浸潤性膵がんにおけるBrg1の機能的役割を解明するため、形成された膵がんにおいて任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵がんモデルマウスを作成した。増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵がん細胞では増殖が減少し、アポトーシスが著増することが判明した。さらに、in vivoのxenograftモデル、およびdual recombinaseシステムを用いた自然発症の膵癌マウスモデルにおいても、Brg1 KOにより膵癌の増大が抑制されることを見出した。転移能については、Brg1をKOした膵がん細胞とコントロールの膵がん細胞をマウスの脾臓に移植し肝転移巣の形成について比較解析した結果、形成された肝転移巣はBrg1 KO群で著明に少なく、Brg1 KOにより膵がん細胞の転移能は著しく抑制された。解析の結果、Brg1KO膵癌群の肝転移巣においてアポトーシスが亢進していた。さらに、Brg1KO膵がん細胞では幹細胞性が低下することが、sphere formation assay、dilution assayの結果および、膵がん幹細胞マーカーの発現が低下により示された。以上より、マウス膵がん細胞はBrg1欠失により、増殖・転移が著明に抑制され、BRG1を標的とした膵がん治療が有効となる可能性が示唆された。さらに、RNA-seq、CHIP-seq解析および機能解析実験の結果、その分子機序は、増殖にはMycの標的因子、転移にはHif1aの標的因子の発現制御を介していることが判明した。
さらに、ヒト膵がんに対するBRG1遮断効果を検討し、ヒト膵がんにおけるBRG1の治療標的としての妥当性を検証した。BRG1を発現しているヒト膵がん細胞に対して、CRISPR/Cas9によるBRG1KOを行った結果、増殖が有意に抑制された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] p53 protects against formation of extrahepatic biliary precancerous lesions in the context of oncogenic Kras. (2023)
  • 著者名/発表者名: Munemasa Nagao, Kenta Mizukoshi, Shinnosuke Nakayama, Mio Namikawa, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Tatsuaki Tsuruyama, Akihisa Fukuda*, Hiroshi Seno. *corresponding author
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H. *corresponding author
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 82 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces intraductal tubulopapillary neoplasm via the YAP/TAZ pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga Y, Fukuda A*, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H. *corresponding author
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 ページ: 466-480
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Context-dependent roles of Hes1 in adult pancreas and pancreatic tumor formation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saiko Marui, Yoshihiro Nishikawa, Masahiro Shiokawa, Masataka Yokode, Shimpei Matsumoto, Yuya Muramoto, Sakiko Ota, Takeharu Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Hirokazu Okada, Takeshi Kuwada, Tomoaki Matsumori, Katsutoshi Kuriyama, Akihisa Fukuda, Takashi Aoi, Norimitsu Uza, Yuzo Kodama, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 22 ページ: 01030-7
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] JNK pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of BRG1 suppression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Kawada K, Takaishi S, Seno H. *corresponding author
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3417-3427
  • DOI: 10.1111/cas.15520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of neoadjuvant intensity-modulated radiation therapy on borderline resectable pancreatic cancer with arterial abutment; a prospective, open-label, phase II study in a single institution. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masui T, Nagai K, Anazawa T, Sato A, Uchida Y, Nakano K, Yogo A, Kaneda A, Nakamura N, Yoshimura M, Mizowaki T, Uza N, Fukuda A, Matsumoto S, Kanai M, Isoda H, Mizumoto M, Seo S, Hata K, Taura K, Kawaguchi Y, Takaori K, Uemoto S, Hatano E.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 29 ページ: 119
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09244-6
  • 査読あり
• [学会発表] Insights into initiation and progression of PDAC. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Fukuda
  • 学会等名: American Pancreatic Association Annual meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Simultaneous loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces ITPN and PDAC through activation of the YAP/TAZ pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久
  • 学会等名: ムーンショット ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 膵がんの上皮間葉転換・転移の制御因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久、妹尾浩.
  • 学会等名: 第3回「医学と数理」ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] The role of chromatin remodeling regulators in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Fukuda
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] クロマチン制御因子を標的とした新規膵がん治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久
  • 学会等名: 京都大学「医学領域」産学連携推進機構／一般社団法人芝蘭会産学情報交流会セミナー
  • 招待講演