研究課題
食事の欧米化による接種カロリーの増加や運動不足などからメタボリックシンドロームの増加が世界的に予想される。肝臓では脂肪が過剰に蓄積する脂肪肝やそれに伴う炎症などが、メタボリックシンドロームの症状として知られている。本研究では、Bcl6下流シグナルが脂肪酸蓄積量や蓄積される脂肪酸組成の変化の制御を通じて非アルコール性脂肪肝炎（NASH）などの病態に影響を与えるという新しい仮説を検証するために以下の研究を遂行する。1. NASH肝癌発症過程における肝内脂肪酸の蓄積量の調整メカニズムの解明2．NASH肝癌発症過程における肝内脂肪酸プロファイルの制御メカニズムの解明3. NASH様肝障害・肝硬変を再現するin vitroミニ肝臓組織の構築Bcl6下流シグナルの解析から肝臓内の脂肪酸の量や質を制御できるマウスモデルを構築しNASH病態解析を行うことで、メタボリックシンドロームによる臓器変性の鍵となる肝内のシグナル伝達機構を同定する。本年度は、肝特異的Bcl6欠損マウスの網羅的発現解析の結果から、Bcl6の下流で脂肪酸代謝や遺伝子発現を制御すると考えられる脂肪酸代謝関連因子や転写調節因子を複数同定した。そこでこれらのin vivo肝特異的強制発現を可能にするAAV（アデノ随伴ウイルス）を複数作製し、野生型マウスやBcl6欠損マウスに感染させPhenotypeの観察を行っている。また、in vitroでNASH用のPhenotypeを解析する系の構築を進めており、iPS細胞由来肝細胞の分化誘導系に脂肪酸を添加することで、脂肪肝の状態を誘導することを可能にしている。
2: おおむね順調に進展している
In vivo肝臓での特異的遺伝子発現系や遺伝子欠損系を用いて、Bcl6下流シグナルの解析を進めている。
1. NASH肝癌発症過程における肝内脂肪酸の蓄積量の調整メカニズムの解明通常食またはCDAHFD食（NASH誘導食）を負荷したマウスの両方で、肝臓特異的Bcl6欠損によって血中の総コレステロール量やHDLコレステロール量が病的な値ではないものの上昇することを見出している。血中コレステロール量は腸管等からの吸収と肝臓における合成・放出等のバランスにより一定に保たれている。つまりBcl6欠損が肝臓におけるコレステロールの吸収・合成や放出を変化させることで、肝臓内の蓄積脂質量が低下する仮説の検討を行う。In vivo肝臓での特異的遺伝子発現系や遺伝子欠損系を用いて、Bcl6下流シグナルの解析を進めている。2. NASH様肝障害・肝硬変を再現するin vitroミニ肝臓組織の構築本年度までの研究で、ヒトiPS細胞由来肝細胞誘導系にオレイン酸等の脂肪酸の過剰添加環境で培養することで脂肪肝の状態を再現できることを見出している。今後、細胞増殖や細胞死に対する影響を解析するとともに、ヒトiPS細胞でのゲノム編集による遺伝子抑制系などを用いた解析を行う。
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