次世代型先制医療実現のための肺高血圧症病因蛋白群の抽出と治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03647
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究分担者: 黒澤 亮 東北大学, 医学系研究科, JSPS特別研究員(PD) (40836384) ; 宮田 敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60360343) ; 菊地 順裕 東北大学, 大学病院, 医員 (70816454)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺高血圧

研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、依然として内科的根治療法のない致死性疾患である。病態の基盤は肺動脈血管平滑筋細胞の癌類似の増殖性亢進にあるが、その機序も不明であり、病因蛋白の探索と病態に根差した根本的治療薬の開発が求められている。肺移植施設である東北大学病院は重症患者を多く抱え、肺血管拡張薬の多剤併用療法によっても助けられない症例が依然多く、基礎研究とその臨床応用研究を長年継続してきた。これまで、ライブラリー化した患者由来の肺組織や肺動脈血管平滑筋細胞を用いて網羅的オミックス解析や候補遺伝子・病因蛋白の大規模スクリーニングを行い、PAH病因蛋白群を発見した。最初に発見したSelenoprotein Pについては血液中で測定可能な分泌蛋白であり、血管平滑筋細胞で欠損させることにより、PAHを改善することに成功した (Circulation 2018)。次に発見したADAMTS8についても、右室機能低下との関連も確認された(Circulation Research 2019)。そこで本研究では、以上の知見に基づき、全く新しいPAHの早期診断技術開発とアカデミア創薬の臨床応用を目指すこととした。2019年度は、セレノプロテインPについての新しい独自の診断試薬開発に成功した（ATVB 2019）。また、セレノプロテインPの発現抑制を指標にした創薬スクリーニングによって、天然化合物数種類を見出している。この低分子化合物は、肺高血圧モデルラットでの治療効果を示し、肺組織でのセレノプロテインP発現レベルを低下させることが分かった。一方で、ADAMTS8の発現を低下させる低分子化合物のスクリーニングも実施し、二種類の化合物を発見した。これらも、動物モデルでの治療効果を確認し、特許出願を行っている。このように、当初計画は順調に進んでおり、今年度もこれまで通り、研究を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

概要で述べた通り、Selenoprotein Pについては血液中で測定可能な分。次に発見したADAMTS8についても、右室機能低下との関連も確認された。2019年度は、セレノプロテインPについての新しい独自の診断試薬開発に成功した。また、セレノプロテインPの発現抑制を指標にした創薬スクリーニングによって、天然化合物数種類を見出している。この低分子化合物は、肺高血圧モデルラットでの治療効果を示し、肺組織でのセレノプロテインP発現レベルを低下させることが分かった。一方で、ADAMTS8の発現を低下させる低分子化合物のスクリーニングも実施し、二種類の化合物を発見した。これらも、動物モデルでの治療効果を確認し、特許出願を行っている。このように、当初計画は順調に進んでおり、今年度もこれまで通り、研究を進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

肺高血圧症患者は臨床的に大きく5群に分けられるが、PAH（第1群）の中でも個々の患者の疾患背景は、特発性や膠原病、シャント疾患など多彩である。本年度は、これまで蓄積した情報を多角的に解析することで、患者背景ごとの病因蛋白を見出していく。それにより、個々の症例の病因蛋白に応じて、より有効な薬剤選択が可能なデータベースとアカデミア創薬を進めていく。これまでの臨床分類に加えて、病因蛋白別の分類を行うことで、きめ細かい早期診断とそれに応じた治療薬選択が可能な次世代型先制医療の基盤を作る。その実現のために、これまで蓄積したPAH病因蛋白群の情報を横断的かつ多角的に解析する。このように、今年度は、肺高血圧症の全く新しい病因蛋白群を標的とし、患者個々の全く新しい早期診断法や根治的治療薬の開発を目指す解析を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclophilin A as a biomarker for the therapeutic effect of balloon angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Satoh K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Shimizu T, Sato H, Konno R, Terui Y, Nochioka K, Kikuchi N, Satoh T, Sugimura K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 75 ページ: 415～423
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIM1 (Provirus Integration Site For Moloney Murine Leukemia Virus) as a Novel Biomarker and Therapeutic Target in Pulmonary Arterial Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 ページ: 500～502
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.313975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAMTS8 Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension and Right Ventricular Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Al-Mamun ME, Siddique MAH, Yaoita N, Sunamura S, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 125 ページ: 884～906
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Al-Mamun EA, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 125 ページ: 309～327
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response by Kikuchi et al Regarding Article, “Selenoprotein P Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension: A Possible Novel Therapeutic Target” (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Saito Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 724～725
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Checkpoint Kinase 1 Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 ページ: 1504～1506
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuin 5 promotes ischemia/reperfusion-induced blood-brain barrier damage after stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 284 ページ: 77～78
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in the Understanding of Thrombosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Satoh T, Yaoita N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 ページ: e159～e165
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of SeP (Selenoprotein P) in Patients With Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Satoh T, Yaoita N, Siddique MAH, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Misu H, Saito Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 ページ: 2553～2562
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, Kurosawa R, Kikuchi N, Kikuchi H, Al-Mamun EA, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Miyata S, Ueda H, Tokuyama H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 ページ: 2367～2385
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Adipsin as a Novel Prognostic Biomarker in Patients With Coronary Artery Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Satoh K, Shimizu T, Ikeda S, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Yaoita N, Omura J, Aoki T, Tatebe S, Sugimura K, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: e013716
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.013716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of the model for end-stage liver disease excluding INR score (MELD-XI) in patients with adult congenital heart disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno R, Tatebe S, Sugimura K, Satoh K, Aoki T, Miura M, Suzuki H, Yamamoto S, Sato H, Terui Y, Miyata S, Adachi O, Kimura M, Saiki Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: 0225403～0225403
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0225403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effects of Imatinib in a Patient with Suspected Pulmonary Veno-Occlusive Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sugimura K, Miura M, Konno R, Kozu K, Yaoita N, Shimizu T, Yamamoto S, Aoki T, Tatebe S, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 247 ページ: 69～73
  • DOI: 10.1620/tjem.247.69
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Diversity in Patients with Anderson-fabry Disease with the R301Q Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Nagasawa T, Sugimura K, Kanno A, Tatebe S, Aoki T, Sato H, Kozu K, Konno R, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 603～607
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0959-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Management of Acute Congestive Heart Failure by Emergent Caesarean Section Followed by Adrenalectomy in a Pregnant Woman with Cushing's Syndrome-induced Cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakota M, Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Sato H, Kikuchi N, Konno R, Terui Y, Satoh K, Tezuka Y, Morimoto R, Saito M, Kuniyoshi S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 2819～2824
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2427-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Important roles of endothelial caveolin-1 in endothelium-dependent hyperpolarization and ischemic angiogenesis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Shiroto T, Godo S, Saito H, Tanaka S, Ikumi Y, Kajitani S, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 316 ページ: H900～H910
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00589.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of ventilatory gas analysis for the non-invasive evaluation of the severity of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Sugimura K, Aoki T, Kakihana T, Tatebe S, Yamamoto S, Sato H, Satoh K, Shimokawa H, Kohzuki M.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 296 ページ: 149～154
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.07.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non‐invasive screening using ventilatory gas analysis to distinguish between chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Sugimura K, Aoki T, Kakihana T, Tatebe S, Yamamoto S, Sato H, Satoh K, Shimokawa H, Kohzuki M.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 25 ページ: 427～434
  • DOI: 10.1111/resp.13618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大動脈解離の全く新しい病因タンパクSmgGDSの発見と治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第60回日本脈管学会総会 ワークショップ「大動脈瘤・大動脈解離の成因」
  • 招待講演
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症の新しい治療標的:セレノプロテインP (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会シンポジウム「革新的治療法を生み出すセレノプロテイン研究」
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic targets and drug discovery in pulmonary hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor promotes development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第41回 日本血栓止血学会学術集会シンポジウム「肺血栓塞栓症モデルを用いた探索的研究
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Novel Therapeutic Targets for Pulmonary Arterial Hypertension -Multidisciplinary Approaches for the Fatal Disorder- (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会プレナリーセッション: Frontier of Basic Cardiovascular Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selenoprotein P and mitochondrial dysfunction in PAH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: 13th Pulmonary Vascular Research Institute Annual World Congress (Barcelona, Spain)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of emetine as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -Successful drug-repositioning for the old drug-（YIA受賞） (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia (Kyoto, Japan)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -high-throughput screening of 5,562 compounds. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2019 (Paris, France)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and prognostic significance of serum levels of selenoprotein P in patients with pulmonary arterial hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2019 (Paris, France)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of emetine as a therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -Novel effects of an old drug-（YIA受賞） (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: The 16th International Conference on endothelin (ET-16、神戸市)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension -High-throughput Screening of 5,562 Compounds. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension-Novel Effects of an Old Drug. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of Selenoprotein P in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Heart View 特集：肺高血圧症診療 up to date 最新の知見を診療に生かすために 「肺動脈性肺高血圧症の病因」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 63-68
  • 出版者: Medical View
• [図書] 臨床薬学テキストシリーズ 「薬理・病態・薬物治療」循環器/腎・泌尿器/代謝/内分泌（伊藤貞義編集）『虚血性心疾患』 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 67-72
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Thrombosis Medicine 特集：NETSにまつわる様々な病態「慢性血栓塞栓性肺高血圧症とTAFIa阻害薬」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 67-72
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の病因からみた治療の展望. 『呼吸器ジャーナル：肺高血圧診療 ガイドラインとニース会議提言を紐解く』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 694-701
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 循環器基礎研究のフロンティア：肺動脈性肺高血圧症の新しい治療標的の発見とアカデミア創薬. 『循環器専門医』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 37-43
  • 出版者: 日本循環器学会
• [図書] 肺動脈性肺高血圧症における新規病因タンパクに着目した治療薬開発. 『日本臨牀：肺高血圧症-診断・治療の最新動向-』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 総ページ数: 1194-1200
  • 出版者: 日本臨牀社