| 研究課題/領域番号 |
19H03648
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
眞鍋 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70359628)
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| 研究分担者 |
藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30422306)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | メカニカルストレス / 心不全 / マクロファージ / 線維芽細胞 / 心筋細胞 |
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| 研究実績の概要 |
心不全患者はパンデミックと捉えられるほど急増している。特に心臓組織のリモデリング（組織構築の改変や線維化）を基盤として進行する高齢者の心不全には、従来の薬剤が無効であり、新たな観点からの心不全分子機序の解明と治療法の開発は喫緊の課題である。我々は、メカニカルストレスとエイジングへの応答機構が様々なレベルで連鎖・連結していることを見いだした。このようなメカニカルストレスとエイジング応答のクロストークと拡大による心機能障害を「メカノエイジング」と捉え、新しい心不全発症機序を明らかにすることを目的として研究を進めた。メカノエイジングシグナルに応答するエピゲノム制御機序について、マウス横行大動脈結紮による心臓圧負荷における、心筋細胞、心臓マクロファージ、線維芽細胞におけるRNA-seqによるトランスクリプトーム解析、ATAC-seqによるオープンクロマチン解析を行った。また、マクロファージの変化についてはフローサイトメトリーによる詳細な解析を行った。また、少量サンプルでのヒストン修飾を解析するためにCUT&RUNの手法を確立した。これらの解析により、マクロファージの圧負荷によるエピジェネティックな変化を明らかにした。また、シングルセルRNA-seq解析を行い、圧負荷によるマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、心筋細胞間の相互作用変化を解析した。心筋細胞とマクロファージの共培養系を用いた細胞間コミュニケーションの解析も進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通りグローバルなエピジェネティック解析を進めている。またシングルセル解析については、解析アルゴリズムを確立し、順調に解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
「メカノエイジング」による新しい心不全発症機序を明らかにすることを目的として、引き続きメカニカルストレスとエイジングシグナルの交叉点でありメカノエイジングを駆動するエピジェネティックな分子機構と、メカノエイジングの要である組織リモデリングを実行する多細胞間コミュニケーションに着目した解析を進める。圧負荷に加えて加齢による変化を解析する。また同定済みのメカノセンサーについては、ノックアウトマウスを用いた解析等により、そのメカノエイジングによる役割を明らかにする。シングルセル解析等によって同定した細胞間コミュニケーションについて、ex vivoの共培養系や、in vivoでの介入実験によりその意義を明らかにする。
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