グルカゴン依存性交感神経制御機構の解明と心血管病での役割ー心事故予防を目指して

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03651
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 坂東 泰子 (暮石泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190)
• 研究分担者: 林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363) ; 清野 祐介 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80534833) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: グルカゴン / 心不全 / 糖尿病 / アドレナリン

研究実績の概要

循環器領域での内因性・生理学的グルカゴン（Gcg）の心血管系制御機構については現時点までの約50年間不明のままであった。ところが、最近の糖尿病治療薬に関する大規模臨床試験の結果、インクレチン始め糖代謝制御薬の中には心血管制御作用があることが明らかとなったことを契機に、その分子病態メカニズムの一つとして内因性Gcgの心臓血管系への直接作用に注目が集まってきた。
本年度、研究代表者らは、グルカゴン欠損マウス（Gcg-null）の心臓を解析し、高血圧と心肥大を伴う収縮機能不全性心不全を呈することを発見し、その成果を論文化した(Cell reportsに投稿・Peer review中)。その機序には、Gcg欠損により、副腎アドレナリン分泌を制御する責任分子の生理的抑制制御の逸脱が起こり、アドレナリンの過剰分泌を引き起こすことを解明した。またこのグルカゴンーアドレナリン連関は、重症低血糖時の致死的イベント抑制にも重要で、グルカゴン欠乏は、重症低血糖時の生存率をアドレナリン依存性に大きく低下させることが明らかとなった。現在その責任分子および関連シグナリングの探索と、このGcgによる新たな神経―内分泌制御系の病態意義に関して、グルカゴンの副腎髄質細胞への直接効果に関する解析を進め、副腎髄質細胞におけるグルカゴン受容体の同定、グルカゴン直接作用としての神経細胞分化促進効果を発見し、さらなる機序について解析を継続しているが、その一つに、mRNAdecapping enzymeのうち、EDC4によるmRNA decay調節が重要であることが明らかになっている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現時点で本年度目標としていたhigh impact journalへの投稿とpeer review採択まで順調に経過した。次年度、査読結果で指摘された内容に対する追加実験が必要となり、それを最優先で実施する。その一方、懸案事項としている次項に述べる3つの項目についても予備実験や試料準備を開始している。

今後の研究の推進方策

次年度の実施方策として、以下の3つを柱に進めていく予定である。

1）交感神経の病的活性化に基づく病態モデル（心不全、運動負荷、身体拘束）モデルを、インクレチン欠損モデル動物と対照群において検証する。各種ストレスのGcg-交感神経活性変化への影響及び心臓血管リモデリングへの影響について検証する。
2）SGLT2阻害薬による心不全改善作用におけるグルカゴン依存性心臓ー副腎連関機構の解明
現在心不全治療薬へのドラッグリポジショニングが期待できる糖尿病治療薬SGLT2阻害剤は、グルカゴンを上昇されることが明らかにされている。我々の発見したグルカゴン欠損による交感神経活性化は、このSGLT2阻害剤による心不全改善作用にも関連している可能性が考慮される。よって、心不全モデルに対するSGLT2阻害剤投与の影響を、グルカゴンー交感神経系への点から解析する。
3）Gcgによる副腎髄質細胞分化における責任メッセンジャーRNA (mRNA) decapping 共因子の同定を開始する。具体的には、mRNA decappingを制御する責任マイクロRNA (miRNA）の網羅的解析を行う。更に同定した候補について、次年度に向けて相補的miRNAを作出し機能解析を行う準備をする。心房組織を採取し、RNA-seqによる網羅的比較解析を行い、DPP4依存性・非依存性神経内分泌責任分子及び責任miRNAファミリーの同定を網羅的解析により試みる。

研究成果

• [雑誌論文] 糖尿病における心不全発症の病態と分子機序 - 糖尿病性心筋症とは? - (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52 ページ: 14-18
• [雑誌論文] インクレチン関連薬と心リモデリング - HFpEFでの役割. (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52 ページ: 237-246
• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 140 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314806.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 294 ページ: 11665-11674
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.007537
  • 査読あり
• [学会発表] Impaired Autophagic Off-rate Is Responsible For Cardiac Aging Via Oxidative Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Bando, YK; Kamihara, TK; Nishimura, KN; Yasheng, RY; Murohara, TM
  • 学会等名: Scientific Session 2019 of the American-Heart-Association
  • 国際学会
• [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic peptide is essential for maintenance of cardiac lipid metabolism via FGF21-dependent pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasheng, RY; Bando, YK; Kamihara, TK; Nishimura, KN; Murohara, TM
  • 学会等名: European-Society-of-Cardiology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Role of glucagon family in cardiac pathophysiology -Friend o foe? （合同シンポジウム1）「メタボリック研究の最前線」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: CVMW2019心血管代謝週間
  • 招待講演
• [学会発表] Know Diabetes by Heart -糖尿病から心腎連関を識る (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Innovation in Cardio-Diabetology―循環器診療における重要な変革期を迎えて (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂東泰子
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会総会
  • 招待講演