| 研究課題/領域番号 |
19H03653
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
山下 智也 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (90437468)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 腸内細菌 / 心不全 / 大動脈瘤 / 大動脈解離 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、循環器疾患(心不全/心房細動/動脈瘤/大動脈解離)の発症における腸内細菌叢の役割・因果関係を調査し、関連メカニズムを解明して、新規の治療標的を探索することである。可能な範囲で、(1)臨床研究でのヒト糞便中の腸内細菌叢と疾患との関連を調査すること (2)マウス疾患モデルでの解析や腸内細菌への介入治療を実施して、有用性の有無を作用機序の解明をめざす。臨床研究と基礎研究（動物実験）の融合研究で進めていく中で、臨床応用できる新規治療標的・治療法を探索する。
研究成果として、心房細動(Heart Vessels 2021;36:105-14)に特徴的な腸内細菌を同定し、心不全に関しては腸内細菌代謝物トリメチルアミンNオキシド(TMAO)との関連も明らかにできた(Int J Cardiol 2021; 338: 138-42)。心不全でのメタゲノムとメタボロームの統合解析にて、アミノ酸代謝と腸内細菌との関連が示され報告した(Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 789325）。予定通り大動脈瘤患者の菌叢も解析中である。
一方、心不全モデルマウスにての実験を実施したが、拡張不全モデルマウスの再現が困難であった。動脈瘤マウスモデルにおいて、抗生物質投与（腸内細菌の除菌）により動脈瘤が抑制できることを確認し、腸内細菌が単球細胞の分化に影響を与え、病態の増悪に関連していることがわかってきた。臨床研究にて動脈瘤関連腸内細菌がわかれば、それに対しての介入を動物実験で実施する方針である。
大動脈解離マウスモデルに関しては、BAPN(β-aminopropionitrile)＋アンギオテンシンII投与モデルが確立できており、抗生物質の効果の検証や腸内細菌を用いた介入実験を実施している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
すでにいくつかの論文を複数発表し、投稿中も複数あるので、予定以上の進捗と言える。
しかし、ヒトでは発症以前にはわからない疾患であったり、ヒトの病態を再現できる良い疾患モデル動物が存在しないなど、臨床・基礎融合研究の限界も感じる。
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| 今後の研究の推進方策 |
大動脈瘤患者の腸内細菌メタゲノム解析を実施中であり、本年度中に成果をまとめる。さらに、そこで判明する関連菌種に対しての除菌治療や培養菌株の投与を、動脈瘤マウスモデルに対して治療として実施する。
大動脈解離マウスモデルに対しては、動脈硬化予防菌として同定しているBacteroides vulgatusとdoreiを経口や腸内に投与して、抑制効果の有無を検証する。
実験の成果として、新規介入標的となる腸内細菌やその代謝物を見いだすことができれば、大きく展開をかえる必要性があると考えている。
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