| 研究課題/領域番号 |
19H03654
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
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| 研究分担者 |
福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (40637568)
添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (60393211)
堀川 一樹 徳島大学, 先端研究推進センター, 教授 (70420247)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 動脈硬化 / 自然免疫 / 慢性炎症 / インスリン抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
動脈硬化は動脈壁、メタボリックシンドロームは脂肪組織における慢性炎症を基盤にしているという概念が確立している。しかし、生活習慣病によって、動脈壁や脂肪組織に如何に慢性炎症が惹起されるのか不明な点が多い。そこで、本研究では、動脈や脂肪組織において、生活習慣病によって誘導される細胞死と慢性炎症の関連ならびにその分子機序の解明、さらにはそれに基づく治療法の開発を目指した。
１．肥満に伴う脂肪組織における慢性炎症の機序に関する研究
マウスに高脂肪食(High Fat Diet, HFD)を投与すると、肥大化脂肪細胞が細胞死を起こしていた。また、肥満によってcell free (cfDNA)としてのsingle strand (ss) DNA, double strand (ds) DNAの濃度が上昇した。ヒトにおいても内臓脂肪の蓄積に伴って血中のssDNA 濃度が上昇した。野生型マウスとTLR9欠損マウスに高脂肪食(HFD)を投与したところ、TLR9欠損マウスでは、肥満に伴う脂肪組織へのマクロファージの浸潤とインスリン抵抗性が軽減していた。また、骨髄移植の実験によって、骨髄由来細胞に発現しているTLR9 が、肥満に伴う、脂肪組織での炎症とインスリン抵抗性の発現に重要であることが明らかになった。
2．脂肪細胞由来のcfDNA がマクロファージを活性化する機序の検討
3T3-1脂肪細胞培養液の上清を、野生型ならびにTLR-9欠損マウス由来のマクロファージに添加すると、炎症性サイトカインの産生が増加した。脂肪細胞をTNFαで刺激するとその程度は増加した。また、TLR9欠損マウス由来のマクロファージでは軽減していた。以上より、脂肪細胞由来のcfDNAがTLR9を介してマクロファージを活性化して脂肪組織での炎症とインスリン抵抗性に関与していることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概ね、予定していたマウスの交配は成功して、肥満に伴う炎症に自然免疫が関与していることを明らかにすることができた。特に、生体防御の主体となり外来微生物の核酸を認識する自然免疫の受容体TLR9 が、生活習慣病で遊離した自己核酸を認識して慢性炎症を持続して誘導していることを初めて明らかにすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、TLR9の動脈硬化における役割をApoE欠損マウスを用いて行う。如何にして高脂血症が血管細胞を障害して、脂質沈着をもたらして動脈硬化を誘導するか、その分子メカニズムを遺伝子改変マウスや細胞を用いて明らかにしていく。
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