自律神経による心機能制御

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03657
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
• 研究分担者: 梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50595353) ; 中鍛治 里奈 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80845511)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 交感神経 / cAMP / Epac / 心機能 / 心筋保護

研究実績の概要

我々の研究においてはｃAMPシグナルの下流因子であるEpacによる心筋細胞内における各種ストレス、とりわけ酸化ストレスの影響を検討するとともに、加齢モデルやストレスモデルにおいて、Epacを制御することによるROS産生、心機能変化の分子メカニズムの解明に加えて細胞死に及ぼす効果検討をおこなった。炎症シグナルとの交流では、EP4過大発現モデルを使用し、プロスタグランジンによる炎症シグナルが心血管細胞の生存性と病態生理にどのような役割を果たすのかを検討した。カテコラミン誘発性のROS産生やカルシウムリークにも、Epacが重要と考え、これが生存性（長寿性）にも役割を果たすと、先行研究結果から予測している。AC5を心臓選択的に過大発現させたモデル(AC5TG)においては、各種心臓ストレスによる心機能低下の増悪がみられており、我々はこの増悪ストレスが、Epac欠損によって不活化できると考えておりAC5TG/EpacKOマウスモデルによる検討による解明を進めた。Epacの選択的阻害剤を用いた動物実験において、心臓におけるEpac機能と、血管系を個別に検討した。またプロスタグランジンによる炎症シグナルの影響を検討するため、心血管系に特異的にEP4を過大発現させたモデルを活用した。我々の研究結果から、酸化ストレスやカルシウムリークが、心筋細胞の恒常性に大きな影響を与えることが実証された。さらにEpac阻害剤を用いた薬理学的な効果検討と、遺伝子操作によるEpac欠損動物における効果を比較したところ、薬理学的なEpac阻害と、遺伝子的なEpac機能効果には類似性が高いことがわかり、我々の仮説の検証ができたと考えている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Store-Operated Calcium entry via ORAI1 regulates doxorubicin-induced apoptosis and prevents cardiotoxicity in cardiac fibroblasts. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nemoto H, Umemura M, Suzuki F, Nagasako A, Nagao K, Hidaka Y, Nakakaji R, Uchida K, Suzuki S, Masuda M and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17 ページ: e0278613
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0278613.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Scaffold-free tissue-engineered arterial grafts derived from human skeletal myoblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Nakamura T, Kanaya T, Ueno T, Naito Y, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Artif Organs. 巻: 45 ページ: 919-932
  • DOI: 10.1111/aor.13930.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multilayered human skeletal muscle myoblast sheets promote the healing process after colonic anastomosis in rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yokoyama U, Kanaya T, UENO T, Yoda T, Ishibe A, Hidaka Y. Umemura M, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, Endo I, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Cell Transplantation. 巻: 30 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1177/09636897211009559.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased plasma levels of myosin heavy chain 11 is associated with atherosclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi L, Ishigami T, Tomiyama H, Kato Y, Kikuchi H, Tasaki K, Yamashita J, Inoue S, Taguri M, Nagao T, Chikamori T, Ishikawa Y, Yokoyama U.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 10 ページ: 3155
  • DOI: 10.3390/jcm10143155.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] セカンドメッセンジャ―と循環制御. (2022)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会, （ハイブリッド開催）, 仙台, 2022, 3.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Doxorubicin (DOX) Induces Fibrotic Change in Cardiac Fibroblasts. 病態生理の視点からの臓器線維化メカニズムの探索. (2022)
  • 著者名/発表者名: 梅村将就, 成川雅俊, 鈴木文菜, 根本寛子, 永迫 茜, 中鍛治里奈, 石川義弘.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会,（ハイブリッド開催）, 仙台, 2022,3.
  • 国際学会
• [学会発表] ストア作動性カルシウム流入機構を介するドキソルビシン関連心不全の新たな機序. (2022)
  • 著者名/発表者名: 根本寛子, 梅村将就, 中鍛治 里奈, 永迫 茜, 長尾景充, 日高祐子, ISLAM RAFIKUL, 石川聡一郎, 水野雄斗, 内野 萌, 鈴木文菜, 鈴木伸一, 石川義弘.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会,（ハイブリッド開催）, 仙台, 2022,3.
  • 国際学会
• [学会発表] Physiological analysis of doxorubicin-induced cardiotoxicity in H9C2 cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木文菜, 梅村将就, 内野萌, 根本寛子, 日髙祐子, 永迫茜, 中鍛治里奈, 石川義弘.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会,（ハイブリッド開催）, 仙台, 2022.3.
  • 国際学会
• [学会発表] 心臓線維芽細胞におけるOrai1を介したドキソルビシン関連心不全の新たな機序. (2022)
  • 著者名/発表者名: 根本寛子,梅村将就, 中鍛治里奈, 永迫茜, 長尾景充, 日高祐子, Rafikul Islam, 鈴木文菜, 鈴木伸一, 石川義弘.
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会大会, (ハイブリッド開催), 福岡, 2022, 1.
• [学会発表] ドキソルビシンの心毒性メカニズムの解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木文菜, 梅村 将就, 内野 萌, 根本 寛子, 日髙 祐子, 永迫 茜, 中鍛治 里奈, 石川 義弘
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会大会, (ハイブリッド開催), 福岡, 2022, 1.
• [学会発表] ドキソルビシンが心臓線維芽細胞へ与える影響と心臓障害の新たなメカニズム． (2021)
  • 著者名/発表者名: 根本寛子, 梅村将就, 中鍛治里奈, 永迫茜, 長尾景充, 日髙祐子,Md Rafikul Islam, 石川聡一郎, 水野雄斗, 鈴木文菜, 鈴木伸一, 石川義弘.
  • 学会等名: 生理学研究所研究会, (WEB開催), 2021,11.
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/