難治性気道疾患のエンドタイプの解明―遺伝子ネットワークのゲノム網羅的探索－

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03663
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 喘息 / COPD / ネットワーク / エンドタイプ

研究実績の概要

喘息やCOPDなどのありふれた疾患は単一遺伝子異常によってその発症や重症度が規定されるものではなく、多様な表現型の背景には複数の遺伝因子や環境因子によってドライブされる複雑な分子ネットワーク（エンドタイプ）が存在する。従って、喘息やCOPDの病態を理解するには遺伝子相互作用によって構築される分子ネットワークの解明が不可欠である。本研究では申請者らがこれまでに明らかにしてきた複数の遺伝因子の中からCDHR3遺伝子、Atopy-GRS、さらにはORMDL3遺伝子に着目し、これらの遺伝因子の効果発現における遺伝子間交互作用の重要性を検討した。本研究のこれまでの結果、１）若年発症及び中高年発症喘息やCOPD発症におけるライノウイルス感受性CDHR3遺伝子とアトピー関連遺伝子リスクスコアとの交互作用、２）喘息発症におけるCDHR3遺伝子と小胞体ストレス応答分子としてのORMDL3遺伝子との相互作用、３）ネットワーク解析と遺伝子発現データを組み合わせて、複数の遺伝子発現に基づく喘息バイオマーカーに適用することで、ETS転座バリアント4（ETV4）とペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（PPARG）がバイオマーカーの最も重要な制御因子として報告されたが、特にETV4遺伝子発現と関連するeQTLと喘息発症、さらには健常人における血清IL-6値との有意な関連、を同定、報告した。これらの研究結果は、個々のエンドタイプに関連したバイオマーカーや新規治療ターゲットの同定、さらには病名ではなく患者ごとにエンドタイプに基づいたPrecision Medicine（精密医療）やPreemptive Medicine（先制医療）を可能とするための基盤データの創出につながる。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Common exacerbation-prone phenotypes across asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). (2022)
  • 著者名/発表者名: Hyodo K, Masuko H, Oshima H, Shigemasa R, Kitazawa H, Kanazawa J, Iijima H, Ishikawa H, Kodama T, Nomura A, Kagohashi K, Satoh H, Saito T, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 ページ: e0264397
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0264397.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression quantitative trait loci for ETV4 and MEOX1 are associated with adult asthma in Japanese populations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yatagai Y, Oshima H, Sakamoto T, Shigemasa R, Kitazawa H, Hyodo K, Masuko H, Iijima H, Naito T, Saito T, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • 雑誌名: Sci Reports 巻: 11 ページ: 18791
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98348-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ORMDL3/GSDMB genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to allergic sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 70 ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] ORMDL3/GSDMB genotype is associated with distinct phenotypes of adult asthma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: S1323 ページ: 8930(21)
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome genetic differences between responders and non-responders before bronchial thermoplasty. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ano S, Kikuchi N, Matsuyama M, Nakajima M, Kondo Y, Masuda M, Osawa H, Ishii Y, Hizawa N.
  • 雑誌名: J Asthma 巻: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/02770903.2021.1945088.
  • 査読あり
• [学会発表] 成人喘息における増悪関連フェノタイプの検討―多施設共同による観察研究― (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 閉塞性肺疾患におけるTreatable trait approach (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 経皮感作と喘息 (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 成人喘息発症におけるORMDL3/GSDMC遺伝子とCDHR3遺伝子との相互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北澤晴奈
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ETV4遺伝子の発現量的形質遺伝子座（eQTL）と日本人喘息との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島央之
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会